Гуморальные факторы неспецифической защиты организма включают в себя нормальные (естественные) антитела, лизоцим, пропердин, бета-лизины (лизины), комплемент, интерферон, ин­гибиторы вирусов в сыворотке крови и ряд других веществ, посто­янно присутствующих в организме.

Антитела (естественные). В крови животных и человека, которые ранее никогда не болели и не подвергались иммуниза­ции, обнаруживают вещества, вступающие в реакцию со многими антигенами, но в низких титрах, не превышающих разведения 1:10 ... 1:40. Эти вещества были названы нормальными или при­родными антителами. Считают, что они возникают в результате естественной иммунизации различными микроорганизмами.

Л и з о ц и м. Лизосомальный фермент присутствует в слезах, слюне, носовой слизи, секрете слизистых оболочек, сыворотке крови и экстрактах органов и тканей, в молоке; много лизоцима в белке куриных яиц. Лизоцим устойчив к нагреванию (инактивируется при кипячении), обладает свойством лизировать живые и убитые в основном грамположительные микроорганизмы.

Метод определения лизоцима основан на способности сыво­ротки действовать на культуру микрококкус лизодектикус, выра­щенную на косом агаре. Взвесь суточной культуры готовят по оп­тическому стандарту (10 ЕД) на физиологическом растворе. Ис­следуемую сыворотку последовательно разводят физиологическим раствором в 10, 20, 40, 80 раз и т. д. Во все пробирки добавляют равный объем взвеси микробов. Пробирки встряхивают и ставят в термостат на 3 ч при 37 °С. Учет реакции производят по степени просветления сыворотки. Титр лизоцима - это последнее разве­дение, в котором происходит полный лизис микробной взвеси.

С е к р е т о р н ы й и м м у н о г л о б у л и н А. Постоянно присутствует в содержимом секретов слизистых оболочек, молоч­ных и слюнных желез, в кишечном тракте; обладает выраженны­ми противомикробными и противовирусными свойствами.

П р о п е р д и н (от лат. pro и perdere - подготовить к разруше­нию). Описан в 1954 г. в виде полимера как фактор неспецифичес­кой защиты и цитолизина. Присутствует в нормальной сыворотке крови в количестве до 25 мкг/мл. Это сывороточный белок (бета-глобулин) с молекулярной массой

220 000. Пропердин принимает участие в разрушении микробной клетки, нейтрализации вирусов. Пропердин действует в составе пропердиновой системы: пропер­дин комплемент и двухвалентные ионы магния. Нативный пропер­дин, играет значительную роль в неспецифической активации комплемента (альтернативный путь активации).

Л и з и н ы. Белки сыворотки крови, обладающие способнос­тью лизировать (растворять) некоторые бактерии и эритроциты. В сыворотке крови многих животных присутствуют бета-лизины, вызывающие лизис культуры сенной палочки, а также многих патогенных микробов.

Л а к т о ф е р р и н. Негеминовый гликопротеид, обладающий железосвязывающей активностью. Связывает два атома трехвалент­ного железа, конкурируя с микробами, в результате чего рост мик­робов подавляется. Синтезируется полиморфноядерными лейко­цитами и гроздевидными клетками железистого эпителия. Яв­ляется специфическим компонентом секрета желез - слюнных, слезных, молочных, дыхательного, пищеварительного и моче­полового, трактов. Лактоферрин - фактор местного иммунитета, защищающий от микробов эпителиальные покровы.

К о м п л е м е н т. Многокомпонентная система белков сыво­ротки крови и других жидкостей организма, которые играют важ­ную роль в поддержании иммунного гомеостаза. Впервые его опи­сал Бухнер в 1889 г. под названием «алексин» - термолабильный фактор, в присутствии которого происходит лизис микробов. Тер­мин «комплемент» ввел Эрлих в 1895 г. Комплемент весьма не ус­тойчив. Было замечено, что специфические антитела в присутствии свежей сыворотки крови способны вызывать гемолиз эритроцитов или лизис бактериальной клетки, но если сыворотку перед поста­новкой реакции прогревать при 56 "С в течение 30 мин, то лизис не произойдет. Оказалось, что гемолиз (лизис) происходит за счет наличия комплемента в свежей сыворотке. Наибольшее количе­ство комплемента содержится в сыворотке морской свинки.

Система комплемента состоит не менее чем из девяти различ­ных белков сыворотки крови, обозначаемых от С1 до С9. С1 в свою очередь имеет три субъединицы - Clq, Clr, Cls. Активиро­ванная форма комплемента обозначается черточкой сверху (с).

Существует два пути активации (самосборки) системы компле­мента - классический и альтернативный, отличающиеся пуско­выми механизмами.

При к л а с с и ч е с к о м пути активации происходит связы­вание компонента комплемента С1 с иммунными комплексами (антиген + антитело), куда включаются последовательно субком­поненты (Clq, Clr, Cls), С4, С2 и СЗ. Комплекс С4, С2 и СЗ обес­печивает фиксацию на клеточной мембране активированного С5 компонента комплемента, а затем включаются через ряд реакций С6 и С7, которые способствуют фиксации С8 и С9. В результате происходит повреждение клеточной стенки или лизис бактериаль­ной клетки.

При а л ь т е р н а т и в н о м пути активации комплемента активаторами служат непосредственно сами вирусы, бактерии или экзотоксины. В альтернативном пути активации не участвуют компоненты С1, С4 и С2. Активация начинается со стадии СЗ, куда включается группа белков: Р (пропердин), В (проактиватор), конвертаза проактиватора СЗ и ингибиторы j и Н. Пропердин в реакции стабилизирует конвертазы СЗ и С5, поэтому этот путь ак­тивации называют также системой пропердина. Реакция начина­ется с присоединения фактора В к СЗ, в результате ряда последо­вательных реакций в комплекс (конвертаза СЗ) встраивается Р (пропердин), который воздействует как фермент на СЗ и С5,"и на­чинается каскад активации комплемента с С6, С7, С8 и С9, что приводит к повреждению клеточной стенки или лизису клетки.

Таким образом, система комплемента служит эффективным механизмом защиты организма, которая активируется в результате иммунных реакций или при непосредственном контакте с микро­бами или токсинами. Отметим некоторые биологические функ­ции активированных компонентов комплемента: участвуют в ре­гуляции процесса переключения иммунологических реакций с клеточных на гуморальные и наоборот; С4, связанный с клеткой, способствует иммунному прикреплению; СЗ и С4 усиливают фа­гоцитоз; С1 и С4, связываясь с поверхностью вируса, блокируют рецепторы, ответственные за внедрение вируса в клетку; СЗа и С5а идентичны анафилактоксинам, они воздействуют на нейтрофильные гранулоциты, последние выделяют лизосомные ферменты, разрушающие чужеродные антигены, обеспечивают направлен­ную миграцию макрофагов, вызывают сокращение гладких мышц, усиливают воспаление.

Установлено, что макрофаги синтезируют С1, С2, СЗ, С4 и С5; гепатоциты - СЗ, Со, С8; клетки паренхимы печени - СЗ, С5 и С9.

И н т е р ф е р о н. Выделен в 1957г. английскими вирусоло­гами А. Айзексом и И. Линдерманом. Интерферон первоначально рассматривался как фактор противовирусной защиты. В даль­нейшем выяснилось, что это группа белковых веществ, функция которых заключается в обеспечении генетического гомеостаза клетки. В качестве индукторов образования интерферона, поми­мо вирусов, выступают бактерии, бактериальные токсины, мито-гены и др. В зависимости от клеточного происхождения интер­ферона и индуцирующих его синтез факторов различают а-ин-терферон, или лейкоцитарный, который продуцируют лейкоциты, обработанные вирусами и другими агентами; (3-интерферон, или фибробластный, который продуцируют фибробласты, обработан­ные вирусами или другими агентами. Оба эти интерферона отне­сены к типу I. Иммунный интерферон, или у-интерферон, проду­цируют лимфоциты и макрофаги, активированные невирусными индукторами.

Интерферон принимает участие в регуляции различных меха­низмов иммунного ответа: усиливает цитотоксическое действие сенсибилизированных лимфоцитов и К-клеток, оказывает анти-пролиферативное и противоопухолевое действие и др. Интерфе­рон обладает видотканевой специфичностью, т. е. более активен в той биологической системе, в которой выработан, защищает клет­ки от вирусной инфекции лишь в том случае, если воздействует на них до контакта с вирусом.

Процесс взаимодействия интерферона с чувствительными клет­ками включает в себя несколько этапов: адсорбция интерферона на клеточных рецепторах; индукция антивирусного состояния; разви­тие вирусной резистентности (наполнение интерферониндуцированных РНК и белков); выраженная резистентность к вирусному инфицированию. Следовательно, интерферон не вступает в прямое взаимодействие с вирусом, а препятствует проникновению вируса и ингибирует синтез вирусных белков на клеточных рибосомах в пе­риод репликации вирусных нуклеиновых кислот. У интерферона также установлены радиационно-защитные свойства.

И н г и б и т о р ы. Неспецифические противовирусные ве­щества белковой природы, присутствуют в нормальной нативной сыворотке крови, секретах эпителия слизистых оболочек дыха­тельного и пищеварительного трактов, в экстрактах органов и тка­ней. Обладают способностью подавлять активность вирусов в кро­ви и жидкостях вне чувствительной клетки. Ингибиторы подраз­деляют на термолабильные (теряют свою активность при прогревании вании сыворотки крови до 6О...62°С в течение 1 ч) и термоста­бильные (выдерживают нагревание до 100 °С). Ингибиторы обла­дают универсальной вируснейтрализующей и антигемагглютинирующей активностью в отношении многих вирусов.

Ингибиторы тканей, секретов и экскретов животных оказались активными в отношении многих вирусов: например, секреторные ингибиторы респираторного тракта обладают антигемагглютинирующей и вируснейтрализующей активностью.

Бактерицидная активность сыворотки крови (БАС). Свежая сы­воротка крови человека и животных обладает выраженными бактериостатическими свойствами в отношении ряда возбудителей инфекционных болезней. Основные компоненты, подавляющие рост и развитие микроорганизмов, - это нормальные антитела, лизоцим, пропердин, комплемент, монокины, лейкины и другие вещества. Поэтому БАС является интегрированным выражением противомикробных свойств гуморальных факторов неспецифи­ческой защиты. БАС зависит от состояния здоровья животных, условий их содержания и кормления: при плохом содержании и кормлении активность сыворотки значительно снижается.

Определение БАС основано на способности сыворотки крови подавлять рост микроорганизмов, что зависит от уровня нормаль­ных антител, пропердина, комплемента и др. Реакцию ставят при температуре 37 °С с различными разведениями сыворотки, в кото­рые вносят определенную дозу микробов. Разведение сыворотки позволяет установить не только ее способность подавлять рост микробов, но и силу бактерицидного действия, что выражается в единицах.

Защитно-адаптационные механизмы . К неспецифическим фак­торам защиты также принадлежит стресс. Факторы, вызывающие стресс, были названы Г. Силье стрессорами. По Силье стресс - особое неспецифическое состояние организма, возникающее в от­вет на действие различных повреждающих факторов окружающей среды (стрессоров). Кроме патогенных микроорганизмов и их токсинов в качестве стрессоров могут выступать холод, голод, теп­ло, ионизирующее излучение и другие агенты, обладающие спо­собностью вызывать ответные реакции организма. Адаптационный синдром может быть общим и местным. Он обусловливается действием гипофизарно-адренокортикальной системы, связанной с гипоталамическим центром. Под влиянием стрессора щпофиз начинает усиленно выделять андренокортикотропный гормон (АКТГ), стимулирующий функции надпочечников, вызывая у них усиленное выделение противовоспалительного гормона типа кор­тизона, снижающего защитно-воспалительную реакцию. Если действие стрессора слишком сильно или продолжительно, то в процессе адаптации возникает болезнь.

При интенсификации животноводства количество стрессовых факторов, воздействию которых подвергаются животные, значи тельно возрастает. Поэтому профилактика стрессовых воздей­ствий, снижающих естественную резистентность организма и обусловливающих заболевания, является одной из важнейших за­дач ветеринарной службы.

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-1.jpg" alt=">ФАКТОРЫ и МЕХАНИЗМЫ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ Титова Татьяна Николаевна Кафедра лабораторной диагностики"> ФАКТОРЫ и МЕХАНИЗМЫ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ Титова Татьяна Николаевна Кафедра лабораторной диагностики ИПО БГМУ Уфа-2014

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-2.jpg" alt="> Для возникновения инфекционного процесса важное значение наряду со свойствами возбудителя имеет состояние макроорганизма:"> Для возникновения инфекционного процесса важное значение наряду со свойствами возбудителя имеет состояние макроорганизма: восприимчивость (чувствительность) или невосприимчивость (резистентность) к инфекции. ФАКТОРЫ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА Гуморальные Внешние барьеры Внутренние барьеры Клеточные факторы факторы Нормальная Лимфоузлы Фагоциты Лизоцим микрофлора Белки острой фазы Кожа Тканевые, Естественные Комплемент клеточные киллеры Слизистые барьеры Интерфероны Другие цитокины

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-3.jpg" alt="> НОРМАЛЬНАЯ МИКРОФЛОРА ОРГАНИЗМА ЧЕЛОВЕКА Препятствует адгезии и колонизации поверхностей тела патогенными"> НОРМАЛЬНАЯ МИКРОФЛОРА ОРГАНИЗМА ЧЕЛОВЕКА Препятствует адгезии и колонизации поверхностей тела патогенными микроорганизмами. Защитное действие обусловлено конкуренцией за питательные вещества, изменением р. Н среды, продукцией колицинов и других активных факторов, препятствующих внедрению и размножению патогенных микроорганизмов. Способствует созреванию иммунной системы и поддержанию ее в состоянии высокой функциональной активности, так компоненты микробной клетки неспецифически стимулируют клетки иммунной системы. Пример: дисбактериозы

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-4.jpg" alt="> ВНЕШНИЕ БАРЬЕРЫ Кожа и слизистые оболочки служат барьером, препятствующим проникновению"> ВНЕШНИЕ БАРЬЕРЫ Кожа и слизистые оболочки служат барьером, препятствующим проникновению внутрь организма большинства микробов. Неспецифические механизмы Механический барьер удаление микроорганизмов с поверхности кожи. (слущивание верхних слоев эпителия) Бактерицидные свойства потовые и сальные железы (молочная и жирные кислоты, ферменты); моча и секреты слюнных и пищевари тельных желез (лизоцим). Специфические реакции Секреторные иммуноглобулины – обладают бактерицидными свойствами и активируют местные фагоцитирующие клетки

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-5.jpg" alt="> ВНУТРЕННИЕ БАРЬЕРЫ Система лимфатических сосудов и лимфатических узлов. фагоцитоз на"> ВНУТРЕННИЕ БАРЬЕРЫ Система лимфатических сосудов и лимфатических узлов. фагоцитоз на месте доставка возбудителя фагоцитами в лимфатические узлы или др. местные лимфатические образования (воспалительный процесс) распространение процесса на следующие регионарные лимфоидные образования. Гисто-гематические барьеры препятствуют проникновению возбудителей из крови в головной мозг, репродуктивную систему, глаза. Мембрана каждой клетки служит барьером для проникновения в нее посторонних частиц и молекул.

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-6.jpg" alt="> КЛЕТОЧНЫЕ ФАКТОРЫ ФАГОЦИТИРУЮЩИЕ КЛЕТКИ Защитная роль подвижных клеток крови и тканей"> КЛЕТОЧНЫЕ ФАКТОРЫ ФАГОЦИТИРУЮЩИЕ КЛЕТКИ Защитная роль подвижных клеток крови и тканей впервые обнаружена И. И. Мечниковым в 1883 г. Он назвал эти клетки фагоцитами и сформулировал основные положения фагоцитарной теории иммунитета.

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-7.jpg" alt="> КЛЕТОЧНЫЕ ФАКТОРЫ Все фагоцитирующие клетки организма, по И. И. Мечникову, "> КЛЕТОЧНЫЕ ФАКТОРЫ Все фагоцитирующие клетки организма, по И. И. Мечникову, подразделяются на микрофаги - полиморфноядерные гранулоциты крови: нейтрофилы, эозинофилы и базофилы; макрофаги (соединительной ткани, печени, легких и др.) вместе с моноцитами крови и их костномозговыми предшественниками (промоноциты и монобласты) объединены в особую систему мононуклеарных фагоцитов (СМФ).

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-8.jpg" alt="> КЛЕТОЧНЫЕ ФАКТОРЫ Микрофаги и макрофаги имеют общее миелоидное происхождение "> КЛЕТОЧНЫЕ ФАКТОРЫ Микрофаги и макрофаги имеют общее миелоидное происхождение - от полипотентной стволовой клетки, которая является единым предшественником грануло и моноцитопоэза.

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-9.jpg" alt="> Происхождение микрофагов и макрофагов Стволовая "> Происхождение микрофагов и макрофагов Стволовая полипотентная Макрофаги Микрофаги клетка Периферическая Моноциты(1 -6%) Гранулоциты Клетка- кровь (60 -70% от всех предшественник лейкоцитов) миелоцитов Время циркуля- П/период 22 часа П/период 6, 5 часа ции в крови Вне кровяного Тканевые - Предшественник гранулоцитов и русла макрофаги макрофагов Монобласт Миелобласт Промоноцит Промиелоцит Моноцит Базофил Эозинофил Нейтрофил Тканевые макрофаги

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-11.jpg" alt=">Все фагоцитирующие клетки характеризуются общностью основных функций, сходством структур и метаболических"> Все фагоцитирующие клетки характеризуются общностью основных функций, сходством структур и метаболических процессов. Наружная плазматическая мембрана всех фагоцитов отличается выраженной складчатостью и несет множество специфических рецепторов и антигенных маркеров, которые постоянно обновляются. Лизосомный аппарат – высоко развит, содержит богатый арсенал ферментов. Мембраны лизосом способны к слиянию с мембранами фагосом (фагосомная вакуоль) или с наружной мембраной (секреция лизосомных ферментов во внеклеточное пространство)

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-12.jpg" alt=">Рецепторы макрофага: Int. R рецептор к гамма интерферону; Fc. R рецептор к"> Рецепторы макрофага: Int. R рецептор к гамма интерферону; Fc. R рецептор к Fc–фрагменту; C 3 R рецептор к фракции комплемента С 3; MFR маннозо фруктозный рецептор. Антиген МНС класса II

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-13.jpg" alt=">Три функци фагоцитов: Защитная - очистка организма от инфекционных агентов, продуктов"> Три функци фагоцитов: Защитная - очистка организма от инфекционных агентов, продуктов распада тканей и т. д. ; Представляющая - презентация лимфоцитам антигенных эпитопов на мембране фагоцита; Секреторная секреция лизосомных ферментов и цитокинов. МАКРОФАГ под электронным микроскопом

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-14.jpg" alt=">Стадии фагоцитоза: 1 – хемотаксис 2 – адгезия (прикрепление) 3 – эндоцитоз 4"> Стадии фагоцитоза: 1 – хемотаксис 2 – адгезия (прикрепление) 3 – эндоцитоз 4 – внутриклеточное переваривание

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-15.jpg" alt=">1. Хемотаксис целенаправленное передвижение фагоцитов в окружающей среде. Связано с наличием на"> 1. Хемотаксис целенаправленное передвижение фагоцитов в окружающей среде. Связано с наличием на мембране специфических рецепторов

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-16.jpg" alt=">2. Адгезия (прикрепление) непосредственно предшествует эндоцитозу (захвату). ">

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-17.jpg" alt=">3. Эндоцитоз основная физиологическая функция профессиональных фагоцитов. Различают фагоцитоз"> 3. Эндоцитоз основная физиологическая функция профессиональных фагоцитов. Различают фагоцитоз - в отношении частиц с диаметром не менее 0, 1 мкм; пиноцитоз - в отношении более мелких частиц и молекул. Механизмы: захват антигенов обтеканием их псевдоподиями без участия специфических рецепторов; маннозофукозные рецепторы распознают углеводные компоненты поверхностных структур микроорганизмов (бактерий, дрожжеподобных грибов рода Candida и др.). рецепторы для Fc фрагмента иммуноглобулинов и для СЗ фракции комплемента. Такой фагоцитоз называют иммунным (наиболее эффективный).

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-18.jpg" alt=">Эндоцитоз зависит от патогенности микроорганизмов. Фагоцитируются непосредственно авирулентные или низко вирулентныебактерии (бескапсульные"> Эндоцитоз зависит от патогенности микроорганизмов. Фагоцитируются непосредственно авирулентные или низко вирулентныебактерии (бескапсульные штаммы пневмококка, штаммы стрептококка, лишенные гиалуроновой кислоты и М протеина). Фагоцитируются только после опсонизации комплементом и/или антителами большинство бактерий, наделенных факторами агрессивности (стафилококки - А протеином, кишечные палочки - выраженным капсульным антигеном, сальмонеллы - Vi антигеном, и др.).

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-19.jpg" alt=">Активность фагоцитов характеризуется фагоцитарными показателями и опсоно фагоцитарным индексом. Фагоцитарные показатели число бактерий,"> Активность фагоцитов характеризуется фагоцитарными показателями и опсоно фагоцитарным индексом. Фагоцитарные показатели число бактерий, поглощенных или «переваренных» одним фагоцитом в единицу времени. Опсоно-фагоцитарный индекс отношение фагоцитарных показателей, полученных с иммунной (содержащей опсонины) и неиммунной сывороткой. Эти показатели используются для определения иммунного статуса индивидуума, для подтверждения факта заболевания (серодиагностика).

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-20.jpg" alt=">4. Внутриклеточное переваривание начинается по мере поглощения бактерий или других объектов. Происходит в фаголизосомах"> 4. Внутриклеточное переваривание начинается по мере поглощения бактерий или других объектов. Происходит в фаголизосомах (слияние лизосом с фагосомами). Осуществление механизмов микробоцидности фагоцитов. Кислороднезависимые механизмы опосредованы ферментами (в т. ч. лизоцим), попадающими в фагосому в результате ее слияния с лизосомами. Кислородзависимые механизмы связаны с «окислительным взрывом» . выбросом биологически активных продуктов восстановления кислорода (Н 2 О 2, ОН).

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-22.jpg" alt=">Механизмы выживания фагоцитированных микроорганизмов: способность препятствовать слиянию лизосом с фагосомами (токсоплазмы,"> Механизмы выживания фагоцитированных микроорганизмов: способность препятствовать слиянию лизосом с фагосомами (токсоплазмы, микобактерии туберкулеза); устойчивость к действию лизосомных ферментов (гонококки, стафилококки, стрептококки группы А и др.); способность после эндоцитоза покидать фагосому, избегая действия микробоцидных факторов, и длительно персистировать в цитоплазме фагоцитов (риккетсии и др.).

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-23.jpg" alt=">Презентативная (представляющая) функция макрофагов состоит в фиксации на наружной мембране"> Презентативная (представляющая) функция макрофагов состоит в фиксации на наружной мембране антигенных эпитопов микроорганизмов. В таком виде они бывают представлены макрофагами для их специфического распознавания клетками иммунной системы - Т лимфоцитами

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-25.jpg" alt=">В тех случаях, когда воспалительной реакции с участием фагоцитов оказывается недостаточно, секреторные продукты"> В тех случаях, когда воспалительной реакции с участием фагоцитов оказывается недостаточно, секреторные продукты макрофагов обеспечивают вовлечение лимфоцитов и индукцию специфического иммунного ответа.

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-27.jpg" alt="> Естественные клетки-киллеры (ЕК) Морфология ЕК Большие гранулосодержащие лимфоциты. "> Естественные клетки-киллеры (ЕК) Морфология ЕК Большие гранулосодержащие лимфоциты. Содержат азурофильные цитоплазматические гранулы (аналоги лизосом фагоцитов) Фагоцитарной функцией ЕК не обладают. Неспецифический характер цитотоксического действия отличает эти клетки от антигенспецифических Т киллеров. Среди лейкоцитов крови человека ЕК составляют от 2 до 12%. Ген E 4 bp 4 отвечает за производство клеток киллеров в костном мозге. (Результаты исследования опубликованы в Nature Immunology)

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-28.jpg" alt="> Гуморальные факторы Комплемент сложный комплекс белков сыворотки крови. "> Гуморальные факторы Комплемент сложный комплекс белков сыворотки крови. Находятся обычно в неактивном состоянии. Активируется при соединении антигена с антителом или при агрегации антигена. В состав входят 20 белков. Основные компоненты комплемента: С 1, С 2, СЗ, С 4. . . С 9. Важную роль играют также факторы В, D и Р (пропердин). Белки комплемента относятся к глобулинам (5 10 % от всех белков крови) Отличаются между собой по ряду физико химических свойств.

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-29.jpg" alt=">Функции комплемента: участвует в лизисе микробных и других клеток (цитотоксическое"> Функции комплемента: участвует в лизисе микробных и других клеток (цитотоксическое действие); принимает участие в анафилаксии; участвует в фагоцитозе. Комплемент является компонентом многих иммунолитических реакций, направленных на освобождение организма от микробов и других чужеродных клеток и антигенов (например, опухолевых клеток, трансплантата).

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-30.jpg" alt="> Механизм активации комплемента представляет собой каскад ферментативных протеолитических реакций, в результате которого"> Механизм активации комплемента представляет собой каскад ферментативных протеолитических реакций, в результате которого образуется активный цитолитический комплекс, разрушающий стенку бактерии и других клеток. Три пути активации комплемента: классический, альтернативный, лектиновый.

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-31.jpg" alt="> Классический путь Комплемент активируется комплексом антиген антитело. Для этого достаточно участия в связывании"> Классический путь Комплемент активируется комплексом антиген антитело. Для этого достаточно участия в связывании антигена одной молекулы Ig. M или двух молекул Ig. G. Этапы активации комплемента. 1) Присоединение к комплексу АГ+АТ компонента С 1; 2) Последовательная активация «ранних» компонентов комплемента: С 4, С 2, СЗ. Эта реакция имеет характер усиливающегося каскада (одна молекула предыдущего компонента активирует несколько молекул последующего); 3) «Ранний» компонент комплемента СЗ активирует компонент С 5, который обладает свойством прикрепляться к мембране клетки. 4) На компоненте С 5 путем последовательного присоединения «поздних» компонентов С 6, С 7, С 8, С 9 образуется литический (мембраноатакующий комплекс), который нарушает целостность мембраны (образует в ней отверстие), и клетка погибает в результате осмотического лизиса.

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-32.jpg" alt=">Классический путь внедрение комплекса в мембрану">

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-33.jpg" alt=">Классический путь внедрение комплекса в мембрану клетки ">

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-34.jpg" alt=">Альтернативный путь Проходит без участия антител. Характерен для защиты от грамотрицательных микробов. Каскадная"> Альтернативный путь Проходит без участия антител. Характерен для защиты от грамотрицательных микробов. Каскадная цепная реакция начинается с взаимодействия антигена (например, полисахарида) с протеинами В, D и пропердином (Р) с последующей активацией компонента СЗ. Далее реакция идет так же, как и при классическом пути - образуется мембраноатакующий комплекс.

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-35.jpg" alt=">Альтернативный путь ">

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-36.jpg" alt=">Лектиновый путь Происходит без участия антител. Иинициируется особым маннозосвязывающим белком сыворотки крови, который"> Лектиновый путь Происходит без участия антител. Иинициируется особым маннозосвязывающим белком сыворотки крови, который после взаимодействия с остатками маннозы на поверхности микробных клеток катализирует С 4. Дальнейший каскад реакций сходен с классическим путем.

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-37.jpg" alt=">Лизоцим протеолитический фермент, синтезируемый фагоцитами. Содержится в крови, лимфе, молоке, сперме, урогенитальном тракте,"> Лизоцим протеолитический фермент, синтезируемый фагоцитами. Содержится в крови, лимфе, молоке, сперме, урогенитальном тракте, на слизистых оболочках дыхательных путей, ЖКТ, в мозге. Отсутствует только в спинномозговой жидкости и передней камере глаза. Китайские учёные вывели трансгенных коров, молоко которых содержит человеческий лизоцим. Механизм действия Разрушает гликопротеиды (мурамилдипептид) клеточной стенки бактерий, что ведет к их лизису и способствует фагоцитозу поврежденных клеток.

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-38.jpg" alt=">Лизоцим Функции: бактерицидное и бактериостатическое действие активирует фагоцитоз и"> Лизоцим Функции: бактерицидное и бактериостатическое действие активирует фагоцитоз и образование антител. Нарушение синтеза лизоцима =>снижение резистентности организма, возникновение воспалительных и инфекционных заболеваний. Лечение препаратами лизоцима (из яичного белка или путем биосинтеза).

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-39.jpg" alt=">Интерферон Относится к важным защитным белкам иммунной системы. Открыт в 1957 г. "> Интерферон Относится к важным защитным белкам иммунной системы. Открыт в 1957 г. Семейство белков гликопротеидов Синтезируются клетками иммунной системы и соединительной ткани. Обладают относительной видоспецифичностью.

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-40.jpg" alt=">Три типа интерферонов: Альфа-интерферон лейкоцитарный – вырабатывается лейкоцитами; "> Три типа интерферонов: Альфа-интерферон лейкоцитарный – вырабатывается лейкоцитами; Бета-интерферон – фибробластный – синтезируется фибробластами (клетками соединительной ткани); Гамма-интерферон иммунный – вырабатывается активированными Т лимфоцитами, макрофагами, естественными киллерами, т. е. иммунными клетками.

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-41.jpg" alt=">Синтезируется постоянно (концентрация в крови = примерно 2 МЕ/мл). Выработка интерферона резко возрастает"> Синтезируется постоянно (концентрация в крови = примерно 2 МЕ/мл). Выработка интерферона резко возрастает при инфицировании вирусами

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-42.jpg" alt=">Функции интерферонов: противовирусное действие противоопухолевая защита (задерживает пролиферацию опухолевых"> Функции интерферонов: противовирусное действие противоопухолевая защита (задерживает пролиферацию опухолевых клеток) иммуномодулирующая активность (стимулирует фагоцитоз, естественные киллеры, регулирет антителообразование В клетками, активирует экспрессию главного комплекса гистосовместимости).

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-43.jpg" alt=">Механизм действия. Непосредственно на вирус вне клетки не действует, а связывается со "> Механизм действия. Непосредственно на вирус вне клетки не действует, а связывается со специальными рецепторами клеток и оказывает влияние на процесс репродукции вируса внутри клетки на стадии синтеза белков. Действие интерферона тем эффективнее, чем раньше он начинает синтезироваться или поступать в организм извне.

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-44.jpg" alt=">Получение интерферона 1 способ путем инфицирования лейкоцитов или лимфоцитов крови человека безопасным"> Получение интерферона 1 способ путем инфицирования лейкоцитов или лимфоцитов крови человека безопасным вирусом, в результате чего инфицированные клетки синтезируют интерферон, который затем выделяют и конструируют из него препараты интерферона. 2 способ генно инженерный путем выращивания в производственных условиях рекомбинантных штаммов бактерий, способных продуцировать интерферон. Рекомбинантный интерферон нашел широкое применение в медицине

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-45.jpg" alt=">Использование интерферона с профилактической целью при многих вирусных инфекциях (грипп); "> Использование интерферона с профилактической целью при многих вирусных инфекциях (грипп); с лечебной целью при хронических вирусных инфекциях (гепатиты (В, С, D), герпес, рассеянный склероз и др); дает положительные результаты при лечении злокачественных опухолей и заболеваний, связанных с иммунодефицитами.

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-46.jpg" alt=">Защитные белки сыворотки крови Принимают участие в защите организма от микробов и других антигенов"> Защитные белки сыворотки крови Принимают участие в защите организма от микробов и других антигенов Белки острой фазы (С реактивный белок, противовоспалительные и др.) Вырабатываются в печени в ответ на повреждение тканей и клеток. СРБ способствует опсонизации бактерий и является индикатором воспаления. Маннозосвязывающий белок - нормальный протеин сыворотки крови. Способен прочно связываться с остатками маннозы, находящимися на поверхности микробных клеток, и опсонизировать их. Способствует фагоцитозу, активирует систему комплемента по лектиновому пути.

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-47.jpg" alt=">Пропердин -гамма глобулин нормальной сыворотки крови. Способствует активации комплемента по альтернативному пути Фибронектин"> Пропердин -гамма глобулин нормальной сыворотки крови. Способствует активации комплемента по альтернативному пути Фибронектин - универсальный белок плазмы и тканевых жидкостей, синтезируемый макрофагами. Обеспечивает опсонизацию антигенов и связывание клеток с чужеродными веществами (фагоцитов с антигенами и микробами), экранирует дефекты эндотелия сосудов, препятствуя тромбообразованию. Бета-лизины - белки сыворотки крови, синтезируемые тромбоцитами. Оказывают повреждающее действие на цитоплазматическую мембрану бактерий.

Src="https://present5.com/presentation/3/184293348_437234657.pdf-img/184293348_437234657.pdf-48.jpg" alt=">СПАСИБО за ВНИМАНИЕ ">

Резистентность (от лат. resistere - противостоять, сопротивляться) - устойчивость организма к действию чрезвычайных раздражителей, способность сопротивляться без существенных изменений постоянства внутренней среды; это важнейший качественный показатель реактивности;

Неспецифическая резистентность представляет собой устойчивость организма к повреждению (Г. Селье, 1961), не к какому-либо отдельному повреждающему агенту или группе агентов, а вообще к повреждению, к разнообразным факторам, в том числе и к экстремальным.

Она бывает врожденной (первичная) и приобретенной (вторичная), пассивной и активной.

Врожденная (пассивная) резистентность обусловливается анатомо-физиологическими особенностями организма (например, устойчивость насекомых, черепах, обусловленная их плотным хитиновым покровом).

Приобретенная пассивная резистентность возникает, в частности, при серотерапии, заместительном переливании крови.

Активная неспецифическая резистентность обусловливается защитно-приспособительными механизмами, возникает в результате адаптации (приспособления к среде), тренировки к повреждающему фактору (например, повышение устойчивости к гипоксии вследствие акклиматизации к высокогорному климату).

Неспецифическую резистентность обеспечивают биологические барьеры: внешние (кожа, слизистые, органы дыхания, пищеварительный аппарат, печень и др.) и внутренние - гистогематические (гематоэнцефалический, гематоофтальмический, гематолабиринтный, гематотестикулярный). Эти барьеры, а также содержащиеся в жидкостях биологически активные вещества (комплемент, лизоцим, опсонины, пропердин) выполняют защитную и регулирующую функции, поддерживают оптимальный для органа состав питательной среды, способствуют сохранению гомеостаза.

ФАКТОРЫ, СНИЖАЮЩИЕ НЕСПЕЦИФИЧЕСКУЮ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ ОРГАНИЗМА. ПУТИ И МЕТОДЫ ЕЕ ПОВЫШЕНИЯ И УКРЕПЛЕНИЯ

Любое воздействие, меняющее функциональное состояние регуляторных систем (нервной, эндокринной, иммунной) или исполнительных (сердечно-сосудистой, пищеварительной и др.), приводит к изменению реактивности и резистентности организма.

Известны факторы, снижающие неспецифическую резистентность: психические травмы, отрицательные эмоции, функциональная неполноценность эндокринной системы, физическое и психическое переутомление, перетренировка, голодание (особенно белковое), неполноценное питание, недостаток витаминов, тучность, хронический алкоголизм, наркомания, переохлаждение, простуда, перегревание, болевая травма, детренированность организма, его отдельных систем; гиподинамия, резкая перемена погоды, длительное воздействие прямых солнечных лучей, ионизирующее излучение, интоксикация, перенесенные заболевания и т.п.

Различают две группы путей и методов, повышающих неспецифическую резистентность.

При снижении жизнедеятельности, утрате способности к самостоятельному существованию (переносимость)

2. Гипотермия

3. Ганглиоблокаторы

4. Зимняя спячка

При сохранении или повышении уровня жизнедеятельности (СНПС - состояние не специфически повышенной сопротивляемости)

1 1. Тренировка основных функциональных систем:

Физическая тренировка

Закаливание к низким температурам

Гипоксическая тренировка (адаптация к гипоксии)

2 2. Изменение функции регуляторных систем:

Аутогенная тренировка

Словесное внушение

Рефлексотерапия (иглоукалывание и др.)

3 3. Не специфическая терапия:

Бальнеотерапия, курортотерапия

Аутогемотерапия

Протеинотерапия

Неспецифическая вакцинация

Фармакологические средства (адаптогены - женьшень, элеутерококк и др.; фитоциды, интерферон)

К первой группе относятся воздействия, с помощью которых устойчивость повышается вследствие утраты организмом способности к самостоятельному существованию, снижения активности процессов жизнедеятельности. Таковыми являются наркоз, гипотермия, зимняя спячка.

При заражении животного в состоянии зимней спячки чумой, туберкулезом, сибирской язвой заболевания не развиваются (они возникают только после его пробуждения). Кроме того, повышается устойчивость к лучевому воздействию, гипоксии, гиперкапнии, инфекциям, отравлениям.

Наркоз способствует возрастанию устойчивости к кислородному голоданию, электрическому току. В состоянии наркоза не развиваются стрептококковый сепсис и воспаление.

При гипотермии ослабляются столбнячная и дизентерийная интоксикации, снижается чувствительность ко всем видам кислородного голодания, к ионизирующему излучению; повышается устойчивость к повреждению клеток; ослабляются аллергические реакции, в эксперименте замедляется рост злокачественных опухолей.

При всех этих состояниях наступает глубокое торможение нервной системы и, как следствие, - всех жизненных функций: угнетаются деятельность регуляторных систем (нервной и эндокринной), снижаются обменные процессы, затормаживаются химические реакции, уменьшается потребность в кислороде,замедляется крово- и лимфообращение, снижается температура тела, организм переходит на более древний путь обмена - гликолиз. В результате подавления процессов нормальной жизнедеятельности выключаются (или затормаживаются) и механизмы активной защиты, возникает ареактивное состояние, что обеспечивает организму выживание даже в очень трудных условиях. При этом он не сопротивляется, а лишь пассивно переносит патогенное действие среды, почти не реагируя на него. Такое состояние называется переносимостью (повышенная пассивная резистентность) и представляет собой способ выживания организма в неблагоприятных условиях, когда активно защититься, избежать действия чрезвычайного раздражителя невозможно.

Ко второй группе относятся следующие приемы повышения резистентности при сохранении или повышении уровня жизнедеятельности организма:

Адаптогены - это агенты, ускоряющие адаптацию к неблагоприятным воздействиям и нормализующие нарушения, вызываемые стрессом. Они оказывают широкое терапевтическое действие, повышают сопротивляемость к целому ряду факторов физической, химической, биологической природы. Механизм их действия связан, в частности, со стимуляцией ими синтеза нуклеиновых кислот и белка, а также со стабилизацией биологических мембран.

Применяя адаптогены (и некоторые другие лекарственные препараты) и адаптируя организм к действию неблагоприятных факторов внешней среды, можно сформировать особое состояние неспецифически повышенной сопротивляемости - СНПС. Для него характерны повышение уровня жизнедеятельности, мобилизация механизмов активной защиты и функциональных резервов организма, повышенная резистентность к действию многих повреждающих агентов. Важным условием при выработке СНПС является дозированное увеличение силы воздействия неблагоприятных факторов внешней среды, физических нагрузок, исключение перегрузок, во избежание срыва адаптационно-компенсаторных механизмов.

Таким образом, более устойчивым оказывается тот организм, который лучше, активней сопротивляется (СНПС) или менее чувствителен и обладает большей переносимостью.

Управление реактивностью и резистентностью организма - перспективное направление современной профилактической и лечебной медицины. Повышение неспецифической резистентности - эффективный способ общего укрепления организма.

Неспецифическую резистентность макроорганизма обеспечи­вает фагоцитарная активность микро- и макрофагов.

Фагоцитоз (от греч. phago - ем, cytos - клетка) - наибо­лее древний механизм резистентности, действующий на всех эта­пах эволюции животного мира. У простейших организмов он обеспечивает одновременно функции питания (поглощение, пе­реваривание) и защиты клеток. На наиболее высоких стадиях эво­люции фагоцитоз тем самым выполняет только защитные функ­ции с помощью дифференцированной системы клеток. Фагоци­тоз - процесс активного поглощения клетками организма попада­ющих в него патогенных живых или убитых микробов и других чужеродных частиц с последующим перевариванием при помощи внутриклеточных ферментов.

Фагоцитирующие клетки подразделяют на две основные категории:

м и к р о ф а г и, или полиморфно-нуклеарные фагоциты (ПМН), и

м а к р о ф а г и, или мононуклеарные фагоциты (МН). Абсолютное большинство фагоцитирующих ПМН состав­ляют нейтрофилы. Среди макрофагов различают подвижные (циркулирующие) и неподвижные (оседлые) клетки. Подвижные макрофаги - это моноциты периферической крови, а неподвиж­ные - макрофаги печени, селезенки, лимфатических узлов, выс­тилающие стенки мелких сосудов и других органов и тканей.

Одним из основных функциональных элементов микро- и мак­рофагов являются лизосомы - гранулы диаметром 0,25...0,5 мкм, содержащие большой набор ферментов (кислая фосфатаза, В-глюкоронидаза, миелопероксидаза, коллагеназа, лизоцим и др.) и ряд других веществ (катионные белки, фагоцитин, лактоферрин), спо­собных участвовать в разрушении различных антигенов.

Процесс фагоцитоза включает следующие этапы: хемотаксис и прилипание (адгезия) частиц к поверхности фагоцитов; по­степенное погружение (захват) частиц в клетку с последующим отделением части клеточной мембраны и образованием фагосомы; слияние фагосомы с лизосомами; ферментативное пере­варивание захваченных частиц и удаление оставшихся микроб­ных элементов.

Активность фагоцитоза связана с наличием в сыворотке крови опсонинов. О п с о н и н ы - белки нормальной сыворотки кро­ви, вступающие в соединение с микробами, благодаря чему последние становятся более доступными фагоцитозу. Различают термостабильные и термолабильные опсонины. Первые в основном от­носятся к иммуноглобулину G, хотя могут способствовать фагоци­тозу и опсонины, относящиеся к иммуноглобулинам А и М. К термолабильным опсонинам (разрушаются в течение 20 мин при температуре 56°С) относятся компоненты системы комплемен­та - С1, С2, СЗ и С4.

Фагоцитоз, при котором происходит гибель фагоцитированного микроба, называют завершенным (совершенным). Фагоцитоз, когда в ряде случаев микробы, находящиеся внутри фагоцитов, не погибают, называют незавершенным.

Последующее развитие фагоцитарной теории внесло поправки в представления И. И. Мечникова о фагоцитозе как универсаль­ном и господствующем механизме защиты от всех существующих инфекций.

Контрольные вопросы и задания. 1. Что такое иммунология? 2. Дайте определе­ние иммунитета. 3. Назовите гуморальные факторы неспецифической защиты. 4. Что такое комплемент? Назовите пути активации комплемента. В чем их осо­бенность? 5. Что такое интерферон? Назовите его основные свойства. 6. Расска­жите об ингибиторах, находящихся в сыворотке крови. 7. Что понимают под тер­мином «бактерицидная активность сыворотки крови» (БАС), за счет каких компо­нентов она проявляется? 8. Что такое фагоцитоз? Назовите фагоцитирующие клетки. 9. В чем отличие завершенного от незавершенного фагоцитоза?

Факторы неспецифической резистентности

Неспецифическая резистентность осуществляется клеточными и гуморальными факторами, тесно взаимодействующими в достижении конечного эффекта - катаболизма чужеродной субстанции: макрофагами, нейтрофилами, комплементом и другими клетками и растворимыми факторами. К гуморальным факторам неспецифической резистентности принадлежат лейкины - вещества, полученные из нейтрофилов, проявляющие бактерицидное действие в отношении ряда бактерий; эритрин - вещество, полученное из эритроцитов, бактерицидное в отношении дифтерийной палочки; лизоцим - фермент, продуцируемый моноцитами, макрофагами, лизирует бактерии; пропердин - белок, обеспечивающий бактерицидные, вируснейтрализующие свойства сыворотки крови; бетта-лизины - бактерицидные факторы сыворотки крови, выделяемые тромбоцитами. Факторами неспецифической резистентности также являются кожа и слизистые оболочки организма - первая линия защиты, где вырабатываются вещества, оказывающие бактерицидное действие. Также подавляют рост и размножение микробов слюна, желудочный сок, пищеварительные ферменты. В 1957 году английский вирусолог Айзекс и швейцарский вирусолог Лин-денманн, изучая явление взаимного подавления (интерференции) вирусов в куриных эмбрионах, опровергли связь процесса интерференции с конкуренцией между вирусами. Оказалось, что интерференция обусловлена формированием в клетках конкретного низкомолекулярного белкового вещества, которое удалось выделить в чистом виде. Ученые назвали этот белок интерфероном (ИФН), поскольку он подавлял репродукцию вирусов, создавая в клетках состояние резистентности к их последующему реинфицированию. Интерферон образуется в клетках в ходе вирусной инфекции и обладает хорошо выраженной видовой специфичностью, то есть проявляет свое действие только в том организме, в клетках которого образовался. При встрече организма с вирусной инфекцией именно продукция интерферона является наиболее быстрой ответной реакцией на заражение. Интерферон формирует защитный барьер на пути вирусов намного раньше специфических защитных реакций иммунитета, стимулируя клеточную резистентность, делает клетки непригодными для размножения вирусов. В 1980 году Комитетом экспертов ВОЗ была принята и рекомендована новая классификация, согласно которой все интерфероны человека разделяются на три класса: - альфа-интерферон (лейкоцитарный) - основной препарат для лечения вирусных и раковых заболеваний. Получают его в культуре лейкоцитов крови доноров, используя в качестве интерфероногенов вирусы, не представляющие опасности для людей (вирус Сендай); - бета-интерферон - фибробластный, продуцируется фибробластами, у этого типа интерферона противоопухолевая активность превалирует над противовирусной; - гамма-интерферон - иммунный, вырабатывается сенсибилизированными лимфоцитами Т-типа при повторной встрече с "известным" им антигеном, а также при стимуляции лейкоцитов (лимфоцитов) митогенами - ФГА и другими лек-тинами. Обладает выраженным иммуномодулирующим действием. Все интерфероны отличаются друг от друга по набору аминокислот и антигенным свойствам, а также по выраженности тех или иных форм биологической активности. Описаны следующие свойства интерферонов: антивирусные, имму-номодулирующие, противоопухолевые; помимо этого интерфероны подавляют рост клеток, изменяют проницаемость клеточных мембран, активируют макрофаги, усиливают цитотоксичность лимфоцитов, активируют последующий синтез интерферона, а также обладают "гормоноподобной" активацией жизнедеятельности клеток. Во всех звеньях взаимодействия компонентов иммунной системы как на уровне образования, активации и проявления их функций остается много белых пятен для того, чтобы создать рабочую схему действия иммунной системы и на этой основе прогнозировать развитие дальнейших событий в организме.

Активные неспецифические механизмы поддержания антигенно-структурного гомеостаза вместе с пассивными являются первым рубежом обороны внутренней среды организма от чужеродных антигенов. Эти механизмы представлены сложным комплексом факторов - морфологических, биохимических, общефизиологических. Способность к их функционированию передастся по наследству от родителей, однако потенциальный максимум этих функций - показатель индивидуальный. Это и определяет неодинаковую степень у различных индивидуумов.

К неспецифической резистентности относят гуморальные и клеточные факторы защиты. Неспецифическая резистентность стереотипна. Она не дифференцирует антигены, имеет фазный характер, что связано с регуляцией ее со стороны нервной и эндокринной систем.

К гуморальным факторам относят: комплемент, интерфероны, лизоцим, бета-лизины и клеточные факторы: нейтрофильные лейкоциты (микрофаги).

Основным гуморальным фактором песпецифической резистентности является комплемент - сложный комплекс белков сыворотки крови (около 20), которые участвуют в уничтожении чужеродных антигенов, активации свертывания, образовании кининов. Для комплемента характерно формирование быстрого, многократно усиливающегося ответа на первичный сигнал за счет каскадного процесса. Активироваться комплемент может двумя путями: классическим и альтернативным. В первом случае активация происходит за счет присоединения к иммунному комплексу (антиген-антитело), а во втором - за счет присоединения к липополисахаридам клеточной стенки микроорганимов, а также эндотоксину. Независимо от путей активации происходит образование мембранатакующего комплекса белков комплемента, разрушающего антиген.

Вторым и не менее важным фактором, является интерферон . Он бывает альфа-лейкоцитарный, бета-фиброластный и гамма-интерферониммунный. Вырабатываются они соответственно лейкоцитами, фибробластами и лимфоцитами. Первые два вырабатываются постоянно, а гамма-интерферон - только в случае попадания вируса в организм.

Кроме комплемента и интерферонов, к гуморальным факторам относятся лизоцим и бета-лизины . Суть действия данных веществ заключается в том, что, являясь ферментами, они специфически разрушают липополисахаридные последовательности в составе клеточной стенки микроорганизмов. Отличие бета-лизинов от лизоцима заключается в том, что они вырабатываются в стрессорных ситуациях. Кроме указанных веществ, к этой группе относятся: С-реактивный белок, белки острой фазы, лактоферрин, пропердин и др.

Неспецифическая клеточная резистентность обеспечивается фагоцитами: макрофагами - моноцитами и микрофагами - нейтрофилами.

Для обеспечения фагоцитоза эти клетки наделены тремя свойствами:

Хемотаксисом - направленным движением к объекту фагоцитоза;

Адгезивностью - способностью фиксироваться на объекте фагоцитоза;

Биоцидностью - способностью переваривать объект фагоцитоза.

Последнее свойство обеспечивается двумя механизмами - кислородзависимым и кислороднезависимым. Кисло-родзависимый механизм связан с активацией мембранных ферментов (НАД-оксидазы и др.) и выработкой биоцидных свободных радикалов, которые возникают из глюкозы и кислорода на специальном цитохроме В-245. Кислороднезависимый механизм связан с белками лизосом, закладывающихся в костном мозге. Только сочетание обоих механизмов обеспечивает полное переваривание объекта фагоцитоза.

Н е с п е ц и ф и ч е с к и е ф а к т о р ы з а щ и т ы

Механические, физические и гуморальные факторы неспецифической резистентности организма.

Главными механическими барьерами зашиты являются кожа и слизистые оболочки. Здоровая кожа наряду с механической барьерной функцией обладает выраженными бактерицидными свойствами, обусловленными наличием нормальной микрофлоры на её поверхности. Определение степени бактерицидности кожи широко применяется в гигиенических и клинических исследованиях.

Неспецифические факторы защиты слизистых оболочек те же, что и у кожи, например кислая реакция (рН) желудочного сока (ниже 3), влагалища (4-4,5). Кроме того, клетки слизистых оболочек содержат лизоцим и секреторный иммуноглобулин класса А (SIgA), играющие важную роль в устойчивости кишечника, респираторных и мочеполовых путей к повреждающим агентам.

К механическим факторам относятся физиологические и патологические процессы, обеспечивающие удаление патогенных микроорганизмов, кашель, повышенное слизеотделение, чихание, рвота, потоотделение и др. Физическими фактором саногенеза, мобилизующим защитные реакции организма, является повышение температуры тела, наблюдаемое при многих заболеваниях.

Особое место среди неспецифических факторов защиты принадлежит фагоцитозу. К гуморальным неспецифическим факторам защиты относятся естественные антитела, комплемент, лизоцим, пропердин, бета-лизины, лейкины, интерферон, ингибиторы вирусов и другие вещества, постоянно присутствующие в сыворотке крови, секретах слизистых оболочек и тканях организма.

Значительную роль в обеспечении неспецифической резистентности организма играют также гормоны коры надпочечников (глюко- и минералокортикоиды).

Фагоцитоз - процесс поглощения, разрушения и выделения из организма патогенов.

В человеческом организме ответственными за него являются моноциты и нейтрофилы.

Процесс фагоцитоза бывает завершенным и незавершенным.

Завершенный фагоцито з состоит из следующих стадий: активация фагоцитирующей клетки; хемотаксис или движение к фагоцитируемому объекту; прикрепление к данному объекту (адгезия); поглощение этого объекта; переваривание поглощенного объекта.

Незавершенный фагоцитоз прерывается на стадии поглощения, при этом патоген остается живым.

Стадии фагоцитоза

В процессе фагоцитоза образуются следующие структуры:

фагосома – образуется после прикрепления фагоцита к объекту путем замыкания его мембраны вокруг патогена;

фаголизосома – образуется в результате слияния фагосомы с лизосомой фагоцитирующей клетки. После ее образования начинается процесс переваривания.

Вещества из лизосомальных гранул (гидролитические ферменты, щелочная фосфатаза, миелопероксидаза, лизоцим) могут разрушать чужеродные вещества двумя механизмами:

кислороднезависимый механизм -осуществляется гидролитическими ферментами;

кислородзависимый механизм - осуществляется при участии миелопероксидазы, перекиси водорода, супероксидного аниона, активного кислорода и гидроксильных радикалов.

Комплемент: краткое определение

Комплементом называют сложный комплекс белков, действующий совместно для удаления внеклеточных форм патогена; система активируется спонтанно определенными патогенами или комплексом антиген:антитело. Активированные белки либо непосредственно разрушают патоген (киллерное действие), либо обеспечивают лучшее их поглощение фагоцитами (опсонизирующее действие ); либо выполняют функцию хемотаксических факторов , привлекая в зону проникновения патогена клетки воспаления .

Комплекс белков комплемента формирует каскадные системы, обнаруженные в плазме крови. Для этих систем характерно формирование быстрого, многократно усиленного ответа на первичный сигнал за счет каскадного процесса. В этом случае продукт одной реакции служит катализатором последующей, что в конечном итоге приводит к лизису клетки или микроорганизма.

Существует два главных пути (механизма) активации комплемента - классический и альтернативный.

Классический путь активации комплемента инициируется взаимодействием компонента комплемента С1q с иммунными комплексами ( антителами , связанными с поверхностными антигенами бактериальной клетки); в результате последующего развития каскада реакций образуются белки с цитолитической (киллерной) активностью, опсонины , хемоаттрактанты . Такой механизм соединяет приобретенный иммунитет (антитела) с врожденным иммунитетом (комплемент).

Альтернативный путь активации комплемента инициируется взаимодействием компонента комплемента С3b с поверхностью бактериальной клетки; активация происходит без участия антител. Данный путь активации комплемента относится к факторам врожденного иммунитета.

В целом система комплемента относится к основным системам врожденного иммунитета , функция которых состоит в том, чтобы отличить "свое" от "не своего". Эта дифференциация в системе комплемента осуществляется благодаря присутствию на собственных клетках организма регуляторных молекул, подавляющих активацию комплемента.

C-белки системы комплемента

Все белки классического пути активации комплемента и белки имеют буквенное обозначение "C" и арабскую цифру, отражающую последовательность открытия белка, но не последовательность его включения в реакцию. Реакционная последовательность представляет следующий ряд:

C1 , C1q , C1r , C1s , C4

Заметим, что при расщеплении компонентов системы комплемента большему продукту присваивается символ "b", а меньшему - символ "a". Из этого правила есть одно исключение:C2b означает меньший, а C2a - больший фрагмент.

Среди этих белков них много предшественников ферментов - проферментов, которые приобретают активность только после расщепления. Обозначение активного фермента отличается от обозначения его неактивного предшественника обычно надбуквенной чертой, а в данном обзоре - волнистой, например: C1r~.

Белок C1 построен из 5 молекул: одной C1q , двух C1r и двух C1s ( рис. 9.22 ). Пары молекул C1r и C1s располагаются поперек молекулы C1q. Соединение этих молекул зависит от ионов кальция.

С1q состоит из шести идентичных субъединиц, конформационно напоминающих булаву с коллагеноподобной рукоятью.

Взаимодействие С1q с иммунными комплексами приводит к активации комплемента.

C1s содержит участки аминокислотной последовательности из сериновой эстеразы и рецептора липопротеинов низкой плотности, а также короткий общий повтор, встречающийся в суперсемействе регуляторных белков комплемента .

Наиболее важным компонентом системы комплемента является C3 , присутствующий в плазме крови в той же концентрации (1-2 мг/мл), что и некоторые иммуноглобулины .

C3- это бетаглобулин с мол. массой равной 195 кД, секретируется (как про-С3) макрофагами .

C3 постоянно расщепляется на C3а и C3b . Внутренняя тиоэфирная связь в нативной молекуле C3 чувствительна к спонтанному гидролизу. Эта постоянная, происходящая на низком уровне самопроизвольная активация C3 в плазме называется "холостой", и она поддерживает в плазме крови небольшую концентрацию C3b.

Расщепление C3 на C3a и C3b ( C3-конвертазой в процессе активации системы) является центральным моментом любого из каскадов комплемента.

C4 (C4-bp - binding protein) - гептамерный белок плазмы, молекула которого имеет паукообразную форму; относится к суперсемейству регуляторных белков комплемента .

Каскад всех реакций активации комплемента завершается образованием лизирующего (атакующего) мембрану комплекса (ЛМК) .

Первый этап образования комплекса - это ферментативное расщепление C5-белка комплемента. Белок C5 гомологичен белкам C3 и C4, но не содержит внутренней тиоэфирной связи. Прежде чем подвергнуться расщеплению C5-конвертазой , белок C5 избирательно связывается с C3b , который находится в составе конвертазы.

При расщеплении C5 высвобождаются небольшой фрагмент C5a и фрагмент C5b . C5a является высокоактивным анафилатоксином . С фрагмента C5b начинается следующий этап формирования ЛМК.

C6 , C7 , C8 и C9 - компоненты лизирующего мембрану комплекса , свойства которых аналогичны перфорину цитотоксических T-клеток и катионному белку эозинофилов .

Опсонины

Опсонины, связываются с клетками-мишенями и облегчают их фагоцитоз .

Нейтрализация антигенов представляет собой лишь начальный этап освобождения организма от патогенов. Следующий, наиболее результативный этап связан с опсонизацией корпускулярных или растворимых антигенов, их захватом фагоцитирующими или иными иммунологически активными клетками и внутриклеточным разрушением патогенов. Процесс усиления фагоцитоза за счет гуморальных факторов вообще (например, белков комплемента ) и специфическихантител в частности получил название опсонизации .

Хемокины (Хемотаксические молекулы)

Важный класс провоспалительных цитокинов, необходимых для активации нейтрофилов и моноцитов и привлечения этих клеток в очаг воспаления, составляют хемокины (хемотаксические цитокины). Источником этих небольших белков служат эндотелиальные иэпителиальные клетки , фибробласты , нейтрофилы и моноциты . Хемокины действуют черезрецепторы, состоящие из семи трансмембранных доменов и сопряженные с G-белками . Рецепторы хемокинов относятся к тому же типу поверхностных рецепторов, что и рецепторы классических хемоаттрактантов - трипептида формилметионил-лейцил-фенилаланина и фрагмента компонента комплемента С5а .

Выделяют два основных класса хемокинов: альфа-хемокины (например, ИЛ-8 ) и бета-хемокины (например, макрофагальный воспалительный белок 1альфа ). Альфа-хемокины опосредуют преимущественно хемотаксис нейтрофилов, бета-хемокины - хемотаксис моноцитов и лимфоцитов. Многие из сигнальных молекул обладают хемотаксическими свойствами , в том числе это C5a , лейкотриен B4 и разнообразные низкомолекулярные цитокины . Эта группа цитокинов получила общее название " хемокины ". Это семейство белков длиной около 100 аминокислот, синтезируемые в различных тканях [ Baggiolini, ea 1998 ]. Хемокины содержат четыре консервативных цистеина, связанных дисульфидными мостиками. В зависимости от того, разделены первые два консервативных цистеина одной аминокислотой или нет, различают два подсемейства хемокинов, СС и СХС [ Moser, ea 1998 ]. Избыточные концентрации хемокинов стимулируют фагоцитоз нейтрофилов, дыхательный взрыв , дегрануляцию , повышение [Са2+] , а также синтез белка . Напротив, для стимуляции хемотаксиса достаточны низкие, наномолярные концентрации хемокинов.

Хемотаксическую активность клеток следует отличать от хемокинетической. Хемотаксис - это направленная миграция клеток по градиенту концентрации хемотаксических молекул, ахемокинез - беспорядочное перемещение клеток, которое связано с усилением общей подвижности клеток под действием того или иного медиатора, например, гистамина.

В группу хемокинов входит ряд хемотаксических гепарин-связывающих молекул, которая состоит не менее чем из 25 низкомолекулярных цитокинов , в том числе ИЛ-8 и RANTES . Хемокины высвобождаются в очаге воспаления и могут связываться на поверхности эндотелия. Связанные с поверхностью эндотелия, они могут вызывать повышение авидности интегринов налейкоцитах в первой фазе миграции (краевого стояния), когда движение лейкоцитов останавливается при участии селектинов .

Большинство хемокинов синтезируется лейкоцитами, однако ИЛ-8 и хемотаксический для макрофагов белок 1 (MCP-1) (macrophage chemotactic protein-1) продуцирует, например, культура клеток эндотелия. При этом синтез ИЛ-8 и MCP-1 усиливается при активации этих клеток цитокинами, способствующими развитию воспаления.

Некоторые хемокины только активируют клетки, другие проявляют в первую очередь хемотаксические свойства, третьи сочетают обе функции. Можно предполагать, что за счет этого разнообразия возможна избирательная регуляция перемещения лейкоцитов как у поверхностного эндотелия, так и в тканях.

Хемотаксической активностью помимо хемокинов обладают и такие молекулы, как C5a илейкотриен B4 . Эти белки вызывают хемотаксис нейтрофилов и макрофагов . Оба эти хемоаттрактанта образуются в очаге воспаления: C5a - в результате активации комплемента , а лейкотриен-B4 - при активации разнообразных клеток, чаще всего макрофагов и тучных клеток .

Кроме того хемотаксис фагоцитов вызывают молекулы, образуемые системой свертывания крови , прежде всего фибриновый пептид B и тромбин.

Клетки, прибывшие первыми в очаг воспаления, способны в результате активации вызвать следующую волну лейкоцитарной миграции. Так активированные моноциты выделяют ИЛ-8 , который может вызвать хемотаксис нейтрофилов и базофилов . Подобно этому, активация макрофагов приводит к метаболизированию арахидоновой кислоты с образованием и выделением лейкотриена B4.

Хемотаксические факторы могут стать медиаторами аллергических реакций .

Хемокины являются цитокинами , которые инициируют локальное воспаление в результате вовлечения инфламаторных (воспалительных) клеток в процесс хемотаксиса, а далее в процесс активации их функции.

Регуляция воспалительной реакции комплементом

Воспалительная острая реакция , опосредованная активацией комплемента , разворачивается следующим образом. Начинается активация комплемента по альтернативному пути . C3bBb закрепляется на поверхности микроорганизма и расщепляет большие количества C3 . ФрагментC3a выделяется, а многочисленные молекулы C3b связываются с микроорганизмом. Это активирует следующий этап с образованием C5a и лизирующего мембрану комплекса .

Далее C3a и C5a способствуют высвобождению медиаторов из тучных клеток и вместе с ними вовлекают полиморфноядерные нейтрофилы и другие компоненты системы комплемента в очаг проникновения микроорганизма. Все это вызывает расслабление стенок артерий и приводит к усилению кровотока и расширению мелких сосудов, в то время как сокращение клеток эндотелия капилляров позволяет выходить белкам плазмы из сосудов. Нейтрофилы замедляют движение у стенок капилляров, проникают в отверстия между эндотелиальными клетками (диапедез ) и перемещаются по градиенту концентрации хемотаксических факторов до тех пор, пока не окажутся лицом к лицу с микроорганизмом, покрытым C3b . Далее происходит связывание микроорганизма с C3b-рецепторами нейтрофилов, C3a и C5a резко активируют клеточное дыхание и мгновенно наступает финал последнего действия.

Фрагмент С5а и другие продукты активации комплемента содействуют хемотаксису , агрегации и дегрануляции нейтрофилов и образованию свободных радикалов кислорода . Введение С5а животным приводило к артериальной гипотонии , сужению легочных сосудов, нейтропении и повышению проницаемости сосудов из-за повреждения эндотелия.

Хемоаттрактанты - хемокины (хетаксические молекулы).

Система комплемента - комплекс сложных белков, постоянно присутствующих в крови. Это каскадная система протеолитических ферментов, предназначенная для гуморальной защиты организма от действия чужеродных агентов, она участвует в реализации иммунного ответа организма. Является важным компонентом как врождённого, так и приобретённого иммунитета.

Мембраноатакующий комплекс, вызывающий лизис клетки.

История понятия

В конце XIX столетия было установлено, что сыворотка крови содержит некий «фактор», обладающий бактерицидными свойствами. В 1896 году молодой бельгийский ученый Жюль Борде, работавший в Институте Пастера в Париже, показал, что в сыворотке имеются два разных вещества, совместное действие которых приводит к лизису бактерий: термостабильный фактор и термолабильный (теряющий свои свойства при нагревании сыворотки) фактор. Термостабильный фактор, как оказалось, мог действовать только против определенных микроорганизмов, в то время как термолабильный фактор имел неспецифическую антибактериальную активность. Термолабильный фактор позднее был названкомплементом . Термин «комплемент» ввел Пауль Эрлих в конце 1890-х годов. Эрлих был автором гуморальной теории иммунитета и ввел в иммунологию много терминов, которые впоследствии стали общепринятыми. Согласно его теории, клетки, ответственные за иммунные реакции, имеют на поверхности рецепторы, которые служат для распознаванияантигенов. Эти рецепторы мы сейчас называем «антителами» (основой вариабельного рецептора лимфоцитов является прикреплённое к мембране антитело класса IgD, реже IgM. Антитела других классов в отсутствие соответствующего антигена не прикреплены к клеткам). Рецепторы связываются с определенным антигеном, а также с термолабильным антибактериальным компонентом сыворотки крови. Эрлих назвал термолабильный фактор «комплементом» потому, что этот компонент крови «служит дополнением» к клеткам иммунной системы.

Эрлих полагал, что имеется множество комплементов, каждый из которых связывается со своим рецептором, подобно тому, как рецептор связывается со специфическим антигеном. В противоположность этому Борде утверждал, что существует «дополнение» только одного типа. В начале XX века спор был разрешен в пользу Борде; выяснилось, что комплемент может активироваться с участием специфических антител или самостоятельно, неспецифическим способом.

Общее представление Компоненты системы комплемента

Комплемент - система белков, включающая около 20 взаимодействующих компонентов: С1 (комплекс из трех белков), С2, СЗ, …, С9, фактор В, фактор D и ряд регуляторных белков. Все эти компоненты - растворимые белки с мол. массой от 24 000 до 400 000, циркулирующие в крови и тканевой жидкости. Белки комплемента синтезируются в основном в печени и составляют приблизительно 5 % от всей глобулиновой фракции плазмы крови. Большинство из них неактивны до тех пор, пока не будут приведены в действие или в результате иммунного ответа (с участием антител), или непосредственно внедрившимся микроорганизмом (см. ниже). Один из возможных результатов активации комплемента - последовательное объединение так называемых поздних компонентов (С5, С6, С7, С8 и С9) в большой белковый комплекс, вызывающий лизис клеток (литический, или мембраноатакующий, комплекс). Агрегация поздних компонентов происходит в результате ряда последовательных реакций протеолитической активации с участием ранних компонентов (С1, С2, С3, С4, фактора В и фактора D). Большинство этих ранних компонентов - проферменты, последовательно активируемые путем протеолиза. Когда какой-либо из этих проферментов специфическим образом расщепляется, он становится активным протеолитическим ферментом и расщепляет следующий профермент, и т. д. Поскольку многие из активированных компонентов прочно связываются с мембранами, большинство этих событий происходит на поверхностях клеток. Центральный компонент этого протеолитического каскада - С3. Его активация путем расщепления представляет собой главную реакцию всей цепи активации комплемента. С3 может быть активирован двумя основными путями - классическим и альтернативным. В обоих случаях С3 расщепляется ферментным комплексом, называемым С3-конвертазой. Два разных пути приводят к образованию разных С3-конвертаз, однако обе они образуются в результате спонтанного объединения двух компонентов комплемента, активированных ранее в цепи протеолитического каскада. С3-конвертаза расщепляет С3 на два фрагмента, больший из которых (С3b) связывается с мембраной клетки-мишени рядом с С3-конвертазой; в результате образуется ферментный комплекс еще больших размеров с измененной специфичностью - С5-конвертаза. Затем С5-конвертаза расщепляет С5 и тем самым инициирует спонтанную сборку литического комплекса из поздних компонентов - от С5 до С9. Поскольку каждый активированный фермент расщепляет много молекул следующего профермента, каскад активации ранних компонентов действует как усилитель: каждая молекула, активированная в начале всей цепи, приводит к образованию множества литических комплексов.