ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ПРОИЗВОДСТВА ТАБЛЕТОК.

ПОДГОТОВКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ И ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ. ПРЯМОЕ ПРЕССОВАНИЕ. ПОЛУЧЕНИЕ ТАБЛЕТОК С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ГРАНУЛИРОВАНИЯ. ВИДЫ ГРАНУЛИРОВАНИЯ. ПОКРЫТИЕ ТАБЛЕТОК ОБОЛОЧКАМИ. ВИДЫ ОБОЛОЧЕК. СПОСОБЫ НАНЕСЕНИЯ. СТАНДАРТИЗАЦИЯ ТАБЛЕТОК. НОМЕНКЛАТУРА

1. Таблетки как лекарственная форма.

Таблетки - твердая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием или формованием лекарственных веществ или смеси лекарственных и вспомогательных веществ, предназначенная для внутреннего или наружного применения.

Это твердые пористые тела, состоящие из мелких твердых частиц, связанных друг с другом в точках соприкосновения.

Таблетки начали применяться около 150 лет назад и в настоящее время являются самой распространенной лекарственной формой. Это объясняется рядом положительных качеств:

Полная механизация процесса изготовления, обеспечивающая высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток.

Точность дозирования вводимых в таблетки лекарственных веществ.

Портативность /небольшой объем/ таблеток, обеспечивающая удобство отпуска, хранения и транспортировки лекарств.

Хорошая сохранность лекарственных веществ в таблетках и возможность повышения ее для неустойчивых веществ нанесением защитных оболочек.

Маскировка неприятного вкуса, запаха, красящих свойств лекарственных веществ за счет нанесения оболочек.

Возможность сочетания лекарственных веществ, несовместимых по физико- химическим свойствам в других лекарственных формах.

Локализация действия лекарственного вещества в желудочно-кишечном тракте.

Пролонгирование действия лекарственных веществ.

Регулирование последовательного всасывания отдельных лекарственных веществ из таблетки сложного состава- создание многослойных таблеток.

10.Предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств, достигаемое выпрессовыванием на таблетке надписей.

Наряду с этим таблетки имеют некоторые недостатки:

При хранении таблетки могут терять распадаемость (цементироваться) или, наоборот, разрушаться.

С таблетками в организм вводятся вспомогательные вещества, вызывающие иногда побочные явления /например, тальк раздражает слизистые оболочки/.

Отдельные лекарственные вещества /например, натрия или калия бромиды/ образуют в зоне растворения концентрированные растворы, которые могут вызвать сильное раздражение слизистых оболочек.

Указанные недостатки преодолимы подбором вспомогательных веществ, размельчением и растворением таблеток перед приемом.

Таблетки могут иметь разные формы, но наиболее распространенной является круглая форма с плоской или двояковыпуклой поверхностью. Диаметр таблеток колеблется от 3 до 25 мм. Таблетки с диаметром более 25 мм называются брикетами.

2. Классификация таблеток

1. По способу производства:

прессованные - получают при высоких давлениях на таблеточных машинах;

тритурационные - получают формованием влажных масс путем втирания в специальные формы с последующим высушиванием.

2. По применению:

пероральные - применяются внутрь, всасываются в желудке или кишечнике. Это основная группа таблеток;

сублингвальные - рассасываются во рту, лекарственные вещества всасываются слизистой рта;

имплантационные - имплантируют /вшивают/ под кожу или внутримышечно, обеспечивают длительный лечебный эффект;

таблетки для экстемпорального приготовления инъекционных растворов;

таблетки для приготовления полосканий, спринцеваний и других растворов;

таблетки специального назначения - уретральные, вагинальные и ректальные.

Материал для получения таблеток методом прямого прессования должен обладать хорошей прессуемостью, сыпучестью, оптимальной влажностью, иметь приблизительно одинаковый гранулометрический состав и изометричекую форму частиц.

Технологическая схема:

1)Отвешивание –отмеривание исходного материала.

2)Измельчение.

Существенным требованием к методу прямого прессования является необходимость обеспечения однородности содержания активного компонента. Чтобы добиться высокой однородности смеси, стремятся к наиболее тонкому помолу ЛВ. Для этого используют мельницы для сверхтонкого измельчения, например, струйные мельницы – измельчение материала происходит в струе энергоносителя (воздух, инертный газ), подаваемого в мельницу со скоростью, достигающей нескольких сотен м/с.

3) Смешивание. Прямое прессование в современных условиях – это прессование смеси, состоящей из ЛВ, наполнителей и вспомогательных веществ => необходимо смешивание для достижения однородности. Высокая однородность смеси достигается в смесителях центробежного действия.

4)Прессование.

На роторной таблеточной машине (РТМ). Во избежание расслоений и трещин таблеток, необходимо подобрать оптимальное давление прессования. Установлено, что форма пуансонов влияет на равномерность распределения сил прессования по диаметру таблетки: плоские без фасок пуансоны способствуют получ-ю самых прочн табл.

Для прямого прессования рекомендована РТМ-3028, имеющее устройство вакуумной подачи порошков в матрицу. В момент загрузки материала через отверстие, соединенное с вакуумной линией, из полости матрицы отсасывается воздух. При этом порошок поступает в матрицу под действием вакуума, что обеспечивает высокую скорость и повышает точность дозирования. Однако есть недостатки – вакуумная конструкция быстро засоряется порошком.

Аппаратурная схема производства таблеток

ТС-1 Подготовительная

Сита с размером отверстий 0,2-0,5 им

ТС-2 Смешение

Смеситель червячно-лопастного типа

ТС-3 Таблетирование

ТС-4 Контроль качества таблеток

Микрометр

Весы аналитические

Прибор «Эрвека», для опр. прочности на сжатие

Фриабилятор для опр.прочности на истирание

Прибор "качающаяся корзинка"

Прибор "вращающаяся корзинка"

Спектрофотометр

ТС-5 Упаковка и маркировка

Автомат для упаковки таблеток в безъячейковую упаковку

А) Крахмал – наполнитель (нужен, т.к. мало ЛВ – менее 0,05 г); разрыхлитель, улучшающий смачиваемость таблетки и способствующий образованию в ней гидрофильных пор, т.е. уменьшает время распадаемости; крахмальный клейстер – связывающее вещество.

увлажнение: если требуется добавить небольшое количество увлажнителя, то связывающее вещество вводят в смесь в сухом виде, если количество увлажнителя большое, то связывающее вещество вводят в виде раствора.

Желатин – связывающее вещество, для прочности гранул и таблеток

Стеариновая кислота – скользяще вещество (смазывающее и препятствующее прилипанию) – способствует облегчённому выталкиванию таблеток из матрицы, предотвращая образование царапин на их гранях; противоприлипающее предотвращают налипание массы на стенки пуансонов и матриц, а также слипание частичек друг с другом.

Тальк – скользящее вещество (так же как и стеариновая кислота + обеспечивает скольжение – это его основной эффект) – равномернео истечение таблетируемых масс из бункера в матрицу, что гарантирует точность и постоянство дозировки ЛВ. Следствие – бесперебойная работа таблеточной машины и высокое качество таблеток.

Аэросил, тальк и стеаринвоая кислота – они снимают электростатический заряд с частичек гранулята, что улучшает их сыпучесть.

Для повышения прессуемости лекарственных веществ при прямом прессовании в состав порошковой смеси вводят сухие склеивающие вещества - чаще всего микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) или полиэтиленоксид (ПЭО) . Благодаря своей способности поглощать воду и гидратировать отдельные слои таблеток, МКЦ оказывает благоприятное воздействие на процесс высвобождения лекарственных веществ. С МКЦ можно изготовить прочные, но не всегда хорошо распадающиеся таблетки. Для улучшения распадаемости таблеток с МКЦ рекомендуют добавлять ультраамилопектин.

При прямом прессовании показано применение модифицированных крахмалов. Последние вступают в химическое взаимодействие с лекарственными веществами, значительно влияя на их высвобождение и биологическую активность.

Часто используют молочный сахар как средство, улучшающее сыпучесть порошков, а также гранулированный кальция сульфат, обладающий хорошей текучестью и обеспечивающий получение таблеток с достаточной механической прочностью. Применяют также циклодекстрин, способствующий увеличению механической прочности таблеток и их распадаемости.

Прямое прессование в современных условиях- это прессование смеси, состоящей из лекарственных веществ, наполнителей и вспомогательных веществ. Существенным требованием к методу прямого прес­сования является необходимость обеспечения одно­родности содержания активного компонента. Чтобы добиться высокой однородности смеси, необходимой для обеспечения лечебного эффекта каж­дой таблетки, стремятся к наиболее тонкому помолу лекарственного вещества.

Трудности прямого прессования связаны также с дефектами таблеток, такими как расслоение и трещи­ны. При прямом прессовании чаще всего отделяются верхушка и низ таблетки в виде конусов. Одной из основных причин образования трещин и расслоений в таблетках является неоднородность их физических, механических и реологических свойств из-за влияния внешнего и внутреннего трения и упругой деформации стенок матрицы. Внешнее трение ответственно за пе­ренос массы порошка в радиальном направлении, что приводит к неравномерности плотности таблетки. При снятии давления прессования из-за упругой дефор­мации стенок матрицы таблетка испытывает значи­тельные напряжения сжатия, которые приводят к тре­щинам в ее ослабленных сечениях за счет неравно­мерной плотности таблетки из-за внешнего трения, ответственного за перенос массы порошка в радиаль­ном направлении.

Оказывает влияние и трение о боковую поверх­ность матрицы во время выталкивания таблетки. При­чем чаще всего расслоение наступает в момент, когда часть таблетки выходит из матрицы, так как в это время проявляется упругое последействие части таб­летки при выталкивании из матрицы, в то время как часть ее, находящаяся в матрице, еще не имеет воз­можности свободно деформироваться. Установлено, что на неравномерность распределения сил прессова­ния по диаметру таблетки оказывает влияние форма пуансонов. Плоские без фасок пуансоны способствуют получению самых прочных таблеток. Наименее проч­ные таблетки со сколами и расслоениями наблюда­лись при прессовании пуансонами с глубокой сферой. Плоские пуансоны с фаской и сферические с нормальной сферой занимают промежуточное положение. От­мечено также, что чем выше давление прессования, тем больше предпосылок для образования трещин и расслоений.

6 Недостатки Низкая биодоступность (по сравнению с порошками и ЖЛФ) Недостаточная стабильность в определенных климатических условиях Явление цементации таблеток Невозможность введения больному в бессознательном состоянии Раздражающее действие ВВ Сильное раздражение слизистых оболочек в зоне растворения и всасывания

7 Классификация таблеток 1. По способу производства: - прессованные (собственно таблетки) – 98%; -тритурационные 2. По составу: -простые -сложные 3. По структуре: -однородные -каркасные -многослойные -с покрытием или без него -ретард (из микрокапсул) и др.

8 4. По характеру покрытия: -Дражированные -Прессованные -Пленочные 5. По области, способу и месту применения: -Для внутреннего (желудочные, сублингвальные, защечные) -Для наружного (приготовления растворов, вагинальные, ректальные, глазные) -Имплантационные

14 Форма и размер частиц Анизодиаметрические (несимметричные, разноосные). Удлиненной формы - длина значительно превышает поперечные размеры (палочки, иголки и т. п.), или пластинчатыми, когда длина и ширина значительно больше толщины (пластинки, чешуйки, таблички, листочки и т. п.).

18 Смачиваемость а) полным смачиванием жидкость полностью растекается по поверхности порошка; б) частичным смачиванием вода частично растекается на поверхности; в) полным несмачиванием капля воды не растекается, сохраняя форму, близкую к сферической Смачиваемость пропорционально влияет на распадаемость таблеток

20 Технологические свойства таблетируемых материалов Фракционный (гранулометрический) состав или распределение частиц материала по крупности, Определяют методом ситового анализа ФС зависит: -формы и размера частиц ФС влияет: -степень сыпучести порошка -стабильность таблеток -точность дозировки ЛВ -качественные характеристики таблеток

21 Насыпная масса (плотность) масса единицы объема свободно насыпанного материала НМ зависит: -фракционного состава, - влажности, -плотности порошка Определяют путем свободной засыпки порошка в определенный объем с последующей утряской взвешиванием с точностью до 0,01 г. НМ влияет: - на текучесть порошка

23 Пористость - наличие пустот между частицами и внутри отдельных частиц Чем больше пористость, тем меньше вещества помещается в форму Открытая пористость – между и внутри частиц имеется выход наружу Определение пористости: - методом прессования до нулевой пористости - методом вытеснения – замещают открытые поры жидкостью под вакуумом (опр.разницу объемов до и после вакуумирования)

26

27 Случаи прямого прессования Простое прямое прессование Путем принудительной подачи таблетируемого материала из воронки таблеточной машины в матрицу, что требует специальных устройств Прессование с предварительной кристаллизацией веществ Прессование с вспомогательными веществами

28 Случаи прямого прессования Прессование с предварительной кристаллизацией веществ (кислоты – ацетилсалициловая и аскорбиновая). Прессование с вспомогательными веществами (бромкамфара, гексаметилентетрамина и ПАСК-натрия в состав массы для прессования вводят разрыхляющие и антифрикционные вещества)

29 ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА В ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТОК Наполнители, применяются для придания таблетке определенной массы (содержание не нормируется) - Крахмал, глюкоза, сахароза, лактоза, магния карбонат основной, магния окись, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, глина белая, желатин, целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ), метилцеллюлоза (МЦ), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, кальция карбонат, кальция фосфат двузамещённый, глицин, декстрин, амилопектин, ультраамилпектин, сорбит, маннит, пектин и др. сахароза,

30 Новые вспомогательные вещества для таблетирования: модифицированный крахмал - Starch-1500 (Colocron, США), Таблеттоза (Meggle, Германия), сорбит и «сопряженные» кальция карбонат и сорбит - Formaxx® CaCO3 70 (Merck KGaA), Повидон 630-S (BASF, Германия), сахароза прессуемая - Compri Sugar® (Suedzucker AG), сорбит для прямого прессования - Parteck® SI (Merck KGaA), маннит для прямого прессования -Parteck® M (Merck KGaA), целлюлоза микрокристаллическая - Microcel® MC 102 (Blanver Farmoquimica Ltda), комбинация лактозы моногидрата с двумя видами ПВП - Лудипресс (BASF, Германия) и другие. В качестве дезинтегрантов применяются: кроскармеллоза натрия - Explocel и Solutab® (Blanver Farmoquimica Ltda), натрия гликолят крахмала (Avebe, Нидерланды) и натрия гликолят крахмала - Explosol® (Blanver Farmoquimica Ltda).

31 Связывающие вещества вводятся в сухом виде или в гранулирующем растворе в состав масс для таблетирования при гранулировании для обеспечения прочности гранул и таблеток (не норм, 1- 5%) -Вода очищенная, спирт этиловый, крахмальный клейстер, сахарный сироп, растворы: карбоксиметилцеллюлозы КМЦ), оксиэтилцеллюлозы (ОЭЦ), оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ); поливиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон (ПВП), альгиновая кислота, натрия альгинат, желатин и др.

32 Разрыхлители Обеспечивают быстрое механическое разрушения таблетки в жидкой среде 1) набухающие - вещества, разрывающие таблетку после набухания при контакте с жидкостью (не норм). - кислота альгиновая и ее натриевая соль, - амилопектин, -ультра амилопектин, -метилцеллюлоза (МЦ), - натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Na KMЦ), -микрокристаллическая целлюлоза, -агар-агар - поливинилпирролидон (ПВП).

39 Красители для улучшения внешнего вида и обозначения терапевтической группы ЛВ - индиго (синего цвета), - тартразин (желтый), -э озин -смесь индиго и тартразина (зеленый цвет) - титана диоксид (белый). -природные красители: хлорофилл, каротиноиды, окрашенные жиро сахара

46 Сухая грануляция 1) Грануляция размолом - гранулы получают из высушенной таблетируемой массы, предварительно увлажненной. Исп. Экцельсиор, вертикальные грануляторы 2) В случае невозможности увлажнения - размол брикетов 3) Грануляция плавлением – для веществ, не разрушающихся при температуре плавления

47

57 Мармеризер Пластина мармеризера Скорость вращение об/мин Время обкатки 2 мин

65 Выбор формы и размера таблеток Основное требование – предназначение таблеток и доза ЛВ (детская – без острых краев и углов, вагинальные – торпедообразные, колечки) Форма обеспечивает структурно-механические свойства таблеток (прочность) Оптимальное соотношение высоты и диаметра таблетки – высота 30-40% от диаметра ОСТ «Таблетки, типы и размеры»

67 Кривошипно-шатунные таблеточные машины Переводят вращательные движения в поступательные Мало производительны М.б.салазочные и башмачные (различаются по принципу движения загрузочной воронки) Имеют 1 комплект пресс-инструмента Рабочим является верхний пуансон, нижний выталкивает таблетку

72 Фазы процесса таблетирования 1. уплотнение-подпрессовка происходит сближение и уплотнение частиц материала без деформации за счет смещения частиц относительно друг друга и заполнения пустот. Начинается при малых давлениях, энергия тратится на преодоление внутреннего сопротивления

75 Выталкивание Верхний пуансон начинает подниматься, нижний следует за ним и останавливается точно на срезе матрицы, выталкивая таблетку на поверхность стола Скорость движения верхнего пуансона должна быть выше нижнего, иначе произойдет разрушение таблетки В РТМ движением ротора таблетка подводится к специальному ножу-отсекателю и направляет таблетку в лоток

81 Покрытие таблеток оболочками. внешний вид, механическую плотность, скрыть неприятный вкус, запах и пачкающие свойства таблеток, защитить от воздействия окружающей среды локализовать или пролонгировать действие лекарственного вещества, защитить слизистые оболочки ЖКТ от разрушающего действия ЛВ

83 Грунтовка проводится с целью создания на таблетках шероховатой поверхности- базисного слоя, на котором в последствии легко нарастить другой слой, который будет хорошо держаться. Увлажняют сиропом сахарным и равномерно обсыпают сначала мукой, а через 3-4 мин магния карбонатом основным. Операцию повторяют 2-3 раза.

85 Шлифовка. Сглаживание поверхностей, шероховатостей, небольших выступов и щербинок на поверхности оболочек осуществляется во вращающемся обдукторе небольшим количеством сиропа сахарного с добавлением 1 % желатина. Затем таблетки сушат в течение 3040 мин.

88 Покрытия, растворимые в желудочном соке -диэтиламинометилцеллюлоза, -бензиламиноцеллюлоза, -парааминобензоаты сахаров и ацетилцеллюлозы и др. Покрытие таблеток осуществляется растворами указанных веществ в органических растворителях: этаноле, изопропаноле, ацетоне.

89 Покрытия, растворимые в кишечнике -ацетилфталилцеллюлозу, -метафталилцеллюлозу, -поливинилацетатфталат, -фталаты декстрина, -лактозы, -маннита, -сополимеры винилацетата с кислотами акриловой, метакриловой; -смолы полиакриловые. Пленкобразователи наносят на таблетку в виде растворов в этаноле, изопропаноле, этилацетате, ацетоне, толуоле или в смесях указанных растворителей.

90 Нерастворимые покрытия представляют собой пленки с микропористой структурой. -синтетических производных целлюлозы (этилцеллюлозы и ацетилцеллюлозы) Наносят на таблетки в виде растворов в этаноле, изопропаноле, ацетоне, хлороформе, этилацетате, толуоле. 92 Нанесение покрытий в псевдоожиженном слое 95 Фасовка и упаковка таблеток Контурная ячейковая упаковка В качестве термоформируемой пленки чаще всего применяется жесткий непластифицированный или слабопластифицированный поливинилхлорид, который хорошо формуется и термосклеивается с различными материалами (фольгой, бумагой, картоном, покрытыми термолаковым слоем).

Подготовка сырья

На весоизмерительном приборе производим отвешивание компонентов (кислоты аскорбиновой, сахара, крахмала, талька, стеарата кальция), которые отвечают требованиям Н.Д.

На 100 кг таблеток нам необходимо отвесить:

Кислоты аскорбиновой 20.0

Крахмала 17.6

Сахара 60.0

Талька 1.6

Стеарата кальция 0.8

Далее все компоненты по отдельности просеиваем на вращательно-вибрационном сите. Просеиваемый материал засыпаем в бункер (5), откуда он поступает на сито (1), где за счет работы двух грузов вибратора (3) создается такое колебание, которое приводит всю массу порошка во вращательное движение по ситу и конусу приемника (2). Наличие двух дезбалансов на разных уровнях вала сообщает всем точкам сетки круговые колебательные движения в вертикальной и горизонтальной плоскостях. Частоту колебаний регулируют ременной передачей привода (4), а их амплитуду - углом раствора грузов вибратора. Сито в процессе работы герметизируется крышкой (рисунок 1) .

Рисунок 1- Вращательно-вибрационное сито

Готовый продукт просев и отсев поступает в разные лотки, с которых ссыпается в заранее приготовленную тару.

Приготовление увлажнителя

Нам необходимо в качестве увлажнителя приготовить крахмальный клейстер. Готовится он следующим образом: 0,15 кг крахмала смачивают 0,3 кг холодной воды и взмучивают. Полученную взвесь вливают в 3,0 кг кипящей воды, кипятят в течение 0,5-1 мин до просветления раствора, процеживают и доводят объем раствора до 3кг .

Рассчитываем сколько на это пойдет крахмала:

20.0 кг - 100%

Х = 3.0 кг крахмального клейстера

Нам необходимо приготовить 5% крахмальный клейстер:

Х = 0,15 кг крахмала надо для приготовления крахмального клейстера

17.6 кг - 0,15 кг = 17,45 кг крахмала который пойдет в качестве разрыхлителя.

Приготовление опудривающей смеси

Для приготовления опудривающей смеси мы берем порошки талька и кислоты стеариновой и смешиваем на смесителе центробежного действия с вращающимся конусом центробежный смеситель состоит из корпуса (1), на котором установлена емкость (2).

Двигатель (3) и привод вращают рабочий орган - открытый полый конус (4), обращенный большим основанием кверху. В нижней части конуса имеются два диаметрально расположенных окна (5). Конус охватывается соосно установленной с ним рамной мешалкой (6), получающей вращение от привода (7), находящегося на крышке (8).

Порошок талька и стеариновой кислоты подается через люк (9), перемещается по внутренней поверхности конуса снизу вверх под действием центробежных сил инерции, выбрасывается из конуса и образует взвешенный слой, внутри которого происходит интенсивное смешивание компонентов .

В пространстве между конусом и емкостью смесителя порошок пересекает зону, через которую проходят лопасти рамной мешалки. Они дополнительно смешивают порошок и направляют часть его через окна (5) вновь в конус. После перемешивания готовая смесь выгружается через лоток (10) с шибером (11) (рисунок 2).

Рисунок 2 - Смеситель центробежного действия с вращающимся конусом

Получение массы для таблетирования

В аппарат СГ-30 помещают порошок кислоты аскорбиновой и сахара молочного для проведения влажного гранулирования и сушки гранулята (рисунок 3). Принцип работы аппарата СГ-30: корпус аппарата (11) сделан из трех цельносваренных секций. Продуктовый резервуар (3) имеет форму усеченного конуса, расширяющегося вверх и переходящего затем в обечайку распылителя (4), которая соединяется с обечайкой рукавных фильтров (5).

Резервуар с исходными компонентами на тележке (1) закатывается в аппарат, поднимается пневмоцилиндром (2) и уплотняется с обечайкой распылителя. Поток воздуха всасывается вентилятором (8), приводимым в действие электродвигателем (7), очищается в воздушных фильтрах (12), нагревается до заданной температуры в калориферной установке (16) и проходит снизу вверх через воздухораспределительную беспровальную решетку, установленную в нижней части продуктового резервуара. При этом продукт приходит во взвешенное состояние- перемешивается .

Затем в псевдоожиженный слой исходных компонентов из емкости (14) дозирующим насосом (13) подается через форсунку гранулирующая жидкость и происходит гранулирование таблеточной смеси. Сжатый воздух, подаваемый к пневматической форсунке по специальной системе (15), применяется не только для распыления гранулирующей жидкости, но и для дистанционного управления форсункой. В ходе гранулирования осуществляется автоматическое встряхивание рукавных фильтров. Встяхивающее устройство (6) электропневматически сблокировано с устройством, перекрывающем заслонки (10).

При встряхивании рукавных фильтров заслонка перекрывает доступ псевдоожижающего воздуха к вентилятору, прекращая таким образом псевдоожижение продукта и снимая воздушную нагрузку с рукавных фильтров. Встряхиванием фильтры очищают от продукта, находящегося в виде пыли, который затем гранулируется. В выходной части вентилятора размещен шибер (9) с ручным механизмом управления. Он предназначен для регулирования расхода псевдоожижающего воздуха. Через определенный промежуток времени отключается система распыления и начинается сушка гранулята .

Аппарат работает а автоматическом режиме. Реле времени обеспечивает последовательность и необходимую продолжительность операций, а также цикличность и длительность процесса встряхивания рукавных фильтров и синхронной с ними работы заслонки.

По окончании всего цикла гранулирования автоматически выключается вентилятор и прекращается подача пара в калориферную установку. Опускается продуктовый резервуар. Тележку вместе с резервуаром выкатывают из сушилки, гранулят поступает на опудривание .

Рисунок 3 - Аппарат СГ-30

Опудривание гранулята

Опудривающими веществами у нас являются тальк и стеариновая кислота, но в процессе опудривания мы добавляем и разрыхляющие вещества- крахмал .

Процесс опудривания происходит в машине опудривателе. Она представляет из себя транспортер с двумя укрепленными над ним бункерами. В один бункер мы насыпаем гранулят, а во второй- опудривающие вещества и разрыхлитель. Скорость подачи веществ из бункеров регулируют с помощью заслонок. По пути движения массы устанавливают так называемые плужки, которые перемешивают опудривающий слой.

Гранулят ссыпается в приемник, имеющий электромагниты для улавливания металлических предметов, случайно попавших в гранулят. Затем из приемника опудренный гранулят высыпается в тару и подается на таблеточные машины .

Таблетирование

Процесс таблетирования протекает в роторной таблеточной машине РТМ-41. Из бункера порошок самотеком поступает в питатель- дозатор, неподвижно укрепленный на станине машины. Заполняющий ворошитель лопастями осуществляет подачу порошка в матрицу, при этом пуансоны, укрепленные в толкателях, опускаются по неподвижному копиру и регулируемому копиру на полную глубину заполнения матриц. При дальнейшем вращении ротора толкатель следует по горизонтальному участку копира к дозирующему механизму, который состоит из копира и шарнирно связанного с ним регулируемого дозатора. Копир-дозатор перемещает толкатель с пуансоном вверх, поднимая порошок в матрице на высоту, соответствующую по объему заданной массы таблетки (0.051 г). В это время лопасти дозирующего ворошителя срезают излишек дозы и передают ее обратно в зону действия заполняющего ворошителя. Поскольку лопасти находятся на 1.0-1.5 мм выше дна корпуса питателя, то в дозировании учавствует и кромка корпуса питателя. Окончательно отсекает дозу нож с фторопластовой пластиной, плотно прижатой к столу .

Во время дальнейшего переноса дозы нижний толкатель попадает на горизонтальный копир, верхний- проходит под копиром-отбойником, опускающим верхние пуансоны до захода их в матрицу. Ролики осуществляют предварительное прессование, а ролики давления собственно прессование. При этом на РТМ порошок выдерживается под давлением за счет наличия плоского торца на головке толкателя, смещения на 3-4 мм осей верхнего и нижнего роликов давления, введения специальных копиров, размещенных на уровне ролика давления в момент прессования. Выталкивание таблетки из плоскости матрицы на поверхность зеркала стола осуществляется механизмом выталкивания, состоящим из 3 элементов. Ролик выталкивания отрывает таблетку от стенки матрицы. Копир выталкивания доводит таблетку до верхнего уровня, а выталкиватель регулируется таким образом, чтобы таблетка выводилась из матрицы на поверхность стола, затем ротором таблетка подводится к ножу, который направляет ее на лоток и далее в приемную тару.

Фасовка таблеток

Фасуют таблетки кислоты аскорбиновой в контурную безъячейковую упаковку, которая представляет собой двойную ленту термически склеенную в виде решетки, в непроклеенных местах которой находятся упаковываемые таблетки.

Материалом для этой упаковки служит целлофан, покрытый термосклеивающимся лаком и ламинированная пленка. Для упаковки таблеток в двухслойную целлофановую ленту используется автомат А1-АУ2- Т. Автомат работает следующим образом. Таблетки кислоты аскорбиновой загружают в вибропитатель, состоящий из бункера и цилиндрической камеры, из вибропитателя по наклонным направляющим подаются на дистанционное устройство, с помощью которого укладываются на нижнюю целлофановую ленту в два ряда с определенным шагом .

Целлофановая лента через систему направляющих роликов поступает с бобинодержателей. Сверху накладывается лента со второго бобинодержателя.

Проходя между нагретыми барабанами целлофановые ленты непрерывно свариваются и затем отрезаются ножницами с определенным количеством таблеток в упаковке.

Контроль качества

Определение средней массы и распадаемости.Выдерживают требования, указанные в ГФ XI, вып. 2, с. 154. Содержание аскорбиновой кислоты должно быть 0,0475--0,0525 г, считая на средний вес одной таблетки. Распадаемость определяют на приборе «качающаяся корзинка» в соответствии с ГФ XI, вып. 2, с. 158.

Абсорбционная способность

0,6 г порошка тонко растертых таблеток вносят в цилиндр емкостью 50 мл м притертой пробкой, прибавляют 35 мл 15% раствора метиленового синего, смесь энергично взбалтывают в течение 5 минут, оставляют на полчаса и фильтруют. Фильтрат должен быть бесцветным или почти бесцветным .

Наиболее распространены три технологические схемы получения таблеток: с применением влажного или сухого гранулирования и прямое прессование.

Подготовка исходных материалов к таблетированию сводится к их растворению и развешиванию. Взвешивание сырья осуществляется в вытяжных шкафах с аспирацией. После взвешивания сырье поступает на просеивание с помощью просеивателей вибрационного принципа действие.

Смешивание

Составляющие таблеточную смесь лекарственного и вспомогательного вещества необходимо тщательно смешивать для равномерного распределения их в общей массе. Получение однородной по составу таблеточной смеси является очень важной и довольно сложной технологической операцией. В связи с тем, что порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др. На этой стадии используют смесители периодического действия лопастного типа, форма лопастей может быть различной, но чаще всего червячная или зетобразной.

Гранулирование

Это процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины, что необходимо для улучшения сыпучести таблетируемой смеси и предотвращения ее расслаивания. Гранулирование может быть «влажным» и «сухим». Первый вид гранулирования связан с использованием жидкостей – растворов вспомогательных веществ; при сухом гранулировании к помощи смачивающих жидкостей или не прибегают, или используют их только на одной определенной стадии подготовки материала к таблетированию.

Влажное гранулирование состоит из следующих операций:

1. измельчения веществ в тонкий порошок;
2. овлажнение порошка раствором связывающих веществ;
3. протирание полученной массы через сито;
4. высушивание и обработки гранулята.

Измельчение. Эту операцию обычно проводят в шаровых мельницах.

Овлажнение. В качестве связывающих веществ рекомендуют применять воду, спирт, сахарный сироп, раствор желатина и 5% крахмальный клейстер. Необходимое количество связывающих веществ устанавливают опытным путем для каждой таблетируемой массы. Для этого, чтобы порошок вообще гранулировался, он должен быть увлажнен до определенной степени. О достаточности увлажнения судят так: небольшое количество массы (0,5 – 1г) сжимают между большим и указательным пальцем; образовавшаяся «лепешка» не должна прилипать к пальцам (чрезмерное увлажнение) и рассыпаться при падении с высоты 15 – 20 см (недостаточное увлажнение). Овлажнение проводят в смесителе с S (сигма) – образными лопастями, которые вращаются с различной скоростью: передняя – со скоростью 17 – 24об/мин, а задняя – 8 – 11об/мин, лопасти могут вращаться в обратную сторону. Для опорожнения смесителя корпус его опрокидывают и массу выталкивают с помощью лопастей.

Протирание (собственно гранулирование). Гранулирование производят путем протирания полученной массы через сито 3 – 5мм (№ 20, 40 и 50) Применяют пробивные сита из нержавеющей стали, латуни или бронзы. Не допускается употребление тканных проволочных сит во избежание попадания в таблеточную массу обрывков проволоки. Протирание производят с помощью специальных протирочных машин – грануляторов. В вертикальный перфорированный цилиндр насыпают гранулируемую массу и протирают через отверстия с помощью пружинящих лопастей.

Высушивание и обработка гранул . Полученные ранулы рассыпают тонким слоем на поддонах и подсушивают иногда на воздухе при комнатной температуре, но чаще при температуре 30 – 40 °C в сушильных шкафах или сушильных помещениях. Остаточная влажность в гранулах не должна превышать 2%.

Обычно операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси различными гранулирующими растворами совмещают и проводят в одном смесители. Иногда в одном аппарате совмещаются операции смешивания и гранулирования (высокоскоростные смесители – грануляторы). Смешивание обеспечивается за счет энергичного принудительного кругового перемешивания частиц и сталкивания их друг с другом. Процесс перемешивания для получения однородной по составу смеси длится 3 - 5". Затем к предварительно смешиваемому порошку в смеситель подается гранулирующая жидкость, и смесь перемешивается еще 3- 10". После завершения процесса гранулирования открывают разгрузочный клапан, и при медленном вращении скребка готовый продукт высыпается. Другая конструкция аппарата для совмещения операций смешивания и гранулирования - центробежный смеситель – гранулятор.

По сравнению с сушкой в сушильных шкафах, которые являются малопроизводительными и в которых длительность сушки достигает 20 – 24 часа, более перспективной считается сушка гранул в кипящем (псевдоожиженом) слое. Основными ее преимуществами являются: высокая интенсивность процесса; уменьшение удельных энергетических затрат; возможность полной автоматизации процесса.

Если операции влажного гранулирования выполняются в раздельных аппаратах, то после сушки гранул следует операция сухого гранулирования. После высушивания гранулят не представляет собой равномерной массы и часто содержит комки из слипшихся гранул. Поэтому гранулят повторно поступает в протирочную машину. После этого от гранулята отсеивают образовавшуюся пыль.

Поскольку гранулы, полученные после сухой грануляции, имеют шероховатую поверхность, что затрудняет в дальнейшем их высыпание из загрузочной воронки в процессе таблетирования, а кроме этого, гранулы могут прилипать к матрице и пуансонам таблетпресса, что вызывает, помимо нарушения веса, изъяны в таблетках, прибегают к операции «опудривания» гранулята. Эта операция осуществляется свободным нанесением тонко измельченных веществ на поверхность гранул. Путем опудривания в таблетмассу вводят скользящие и разрыхляющие вещества.

Сухое гранулирование

В некоторых случаях, если лекарственное вещество разлагается в присутствии воды, прибегают к сухому гранулированию. Для этого из порошка прессуют брикеты, которые затем размалывают, получая крупку. После отсеивания от пыли крупку таблетируют. В настоящее время под сухим гранулированием понимают метод, при котором порошкообразный материал подвергают первоначальному уплотнению (прессованию) и получают гранулят, который затем таблетируют – вторичное уплотнение. При первоначальном уплотнении в массу вводят сухие склеивающие вещества (МЦ, КМЦ, ПЭО), обеспечивающих под давлением сцепление частиц как гидрофильных, так и гидрофобных веществ. Доказано пригодность для сухого гранулирования ПЭО в сочетании с крахмалом и тальком. При использовании одного ПЭО масса прилипает к пуансонам.

Прессование

Прессование (собственно таблетирование). Это процесс образования таблеток из гранулированного или порошкообразного материала под действием давления. В современном фармацевтическом производстве таблетирование осуществляется на специальных прессах – таблеточных прессах , другое название - роторная таблеточная машина (РТМ).

Прессование на таблеточных прессах осуществляется - пресс-инструментом , состоящим из матрицы и двух пуансонов.

Технологический цикл таблетирования на таблеточных прессах складывается из ряда последовательных операций: дозирование материала, прессование (образование таблетки), ее выталкивание и сбрасывание. Все перечисленные операции осуществляются автоматически одна за другой при помощи соответствующих исполнительных механизмов.

Прямое прессование. Это процесс прессования не гранулированных порошков. Прямое прессование позволяет исключить 3 – 4 технологические операции и, таким образом имеет преимущество перед таблетированием с предварительным гранулированием порошков. Однако, несмотря на кажущиеся преимущества, прямое прессование медленно внедряется в производство. Это объясняется тем, что для производительной работы таблеточных машин прессуемый материал должен обладать оптимальными технологическими характеристиками (сыпучестью, пресуемостью, влажностью и др.) Такими характеристиками обладает лишь небольшое число не гранулированных порошков – натрия хлорид, калия йодид, натрия и аммония бромид, гексометилентетрамин, бромкамфара и др. вещества, имеющие изометрическую форм частиц приблизительно одинакового гранулометрического состава, не содержащих большого количества мелких фракций. Они хорошо прессуются.

Одним из методов подготовки лекарственных веществ к прямому прессованию является направленная кристаллизация – добиваются получения таблетируемого вещества в кристаллах заданной сыпучести, прессуемости и влажности путем особых условий кристаллизации. Этим методом получают ацетилсалициловую кислоту и аскорбиновую кислоту.

Широкое использование прямого прессования может быть обеспечено повышением сыпучести не гранулированных порошков, качественным смешиванием сухих лекарственных и вспомогательных веществ, уменьшением склонности веществ к расслоению.

Обеспыливание

Для удаления с поверхности таблеток, выходящих из таблеточного пресса, пылевых фракций применяются обеспыливатели (обеспыливатель таблеток вибрационный и обеспыливатель таблеток шнековый). Таблетки проходят через вращающийся перфорированный барабан и очищаются от пыли, которая отсасывается пылесосом.

Фасовка и упаковка

Таблетки выпускаются в различной упаковке, рассчитанной для приобретения больными или лечебным учреждением. Применение оптимальной упаковки - основной путь предотвращения снижения качества таблетированных препаратов при хранении. Поэтому выбор вида упаковки и упаковочных материалов для таблеток решается в каждом конкретном случае индивидуально, в зависимости от физико-химических свойств входящих в состав таблеток веществ.

Одним из важнейших требований, предъявляемых к упаковочным материалам, является защита таблеток от воздействия света, атмосферной влаги, кислорода воздуха, микробной обсемененности.

Для упаковки таблеток в настоящее время используютсятакие традиционные упаковочные материалы, как бумага, картон, металл, стекло (картонные конвалюты, стеклянные пробирки, металлические пеналы, склянки на 50, 100, 200 и 500 таблеток, железные банки с впрессованной крышкой на 100 - 500 таблеток).

Наряду с традиционными материалами широко применяются пленочные упаковки из целлофана, полиэтилена, полистирола, полипропилена, поливинилхлорида и различных комбинированных пленок на их основе. Наиболее перспективны пленочные контурные упаковки, получаемые на основе комбинированных материалов методом термосваривания: безъячейковая (ленточная) и ячейковая (блистерная).

Для ленточной упаковки широко применяются в различных сочетаниях: ламинированная целлофановая лента, алюминиевая фольга, ламинированная бумага, полимерная пленка, ламинированная полиэстером или нейлоном. Упаковку изготовляют, применяя термосваривание двух совмещенных материалов.

Упаковку осуществляют на специальных автоматах (Автомат упаковки таблеток). Ячейковая упаковка состоит из двух основных элементов: пленки, из которой термоформованием получают ячейки, и термосвариваемой или самоклеящейся пленки, для заклеивания ячеек упаковок после заполнения их таблетками. В качестве термоформируемой пленки чаще всего применяется жесткий (непластифицированный) или слабо пластифицированный поливинилхлорид (ПВХ) толщиной 0,2-0,35 мм и более. Пленка ПВХ хорошо формуется и термосклеивается с различными материалами (фольгой, бумагой, картоном, покрытыми термолаковым слоем). Это наиболее распространенный материал, используемый для упаковки негигроскопичных таблеток.

Покрытие пленки из поливинилхлорида поливинилхлоридом или галогенированным этиленом уменьшает газо- и паропроницаемость: ламинирование поливинилхлорида полиэстером или нейлоном применяется для изготовления ячейковой упаковки, безопасной для детей.