Становление пола - процесс развития многих признаков и свойств, отличающих мужские особи от женских и подготавливающих их к размножению. Половая дифференцировка охватывает ряд этапов эмбрионального и постэмбрионального периодов.

Формирование полового тракта в эмбриогенезе определяется взаимодействием трех групп факторов: генетического механизма, внутренних эпигенетических факторов (ферментные системы, гормоны) и внешних эпигенетических факторов, отражающих влияние внешней среды.

Понятие "пол" слагается из ряда взаимосвязанных биологических, психических и социальных компонентов.

Генетический пол будущего ребенка предопределяется в момент слияния яйцеклетки и сперматозоида и обусловлен набором половых хромосом, образующихся в зиготе при соединении материнской и отцовской гамет (XX - женский, XY - мужской), и набором особых генов, определяющих прежде всего тип гонад, уровень активности ферментных систем, реактивность тканей к половым гормонам, синтез половых гормонов.

Мужские и женские половые железы развиваются из одного недифференцированного зачатка. До 6 нед эмбриональной жизни он морфологически одинаков как для женского, так и для мужского пола и состоит из коркового и мозгового слоев. В последующем из коркового слоя образуется яичник, а из мозгового - яичко.

В настоящее время доказано, что ген, детерминирующий дифференцировку зачатка гонады по мужскому типу, определяет биосинтез специфического мембранного белка, H-Y-антигена. В клетках развивающегося организма, в том числе в клетках, покрывающих поверхность примордиальной гонады, содержатся рецепторы к H-Y-антигену. Захват H-Y-антигена этими клетками индуцирует развитие первичной гонады в яичко . В эксперименте введение в недифференцированную гонаду самок H-Y-антигена индуцирует развитие тестикулярной ткани . Существует мнение, что морфогенез гонады регулируется не одним, а несколькими генами и одного H-Y-антигена недостаточно для полной дифференцировки яичка. Предполагают, что по крайней мере 18 генов необходимы для пренатального развития мужского фенотипа .

Дифференцировка первичной гонады в яичник - не пассивный процесс, она индуцируется специфическими молекулами, соответствующими H-Y-антигену у мужской особи . В дифференцировке яичников определенную роль играют локусы Х-хромосомы, расположенные в области ее центромеры, ближе к коротким плечам хромосомы .

Развитие мужской и женской гонады начинается однотипно, с образования на медиальной стороне первичной почки половых валиков - будущих гонад. Элементами развивающихся гонад являются гоноциты, дающие начало овогониям и сперматогониям, производные целомического эпителия - будущие эпителиальные элементы половых желез и мезенхимная ткань - будущие соединительнотканные и мышечные элементы половых желез [Волкова О. В., Пекарский М. И., 1976] (рис. 1). Интерстициальная ткань гонады, происходящая из клеток мезенхимы, образует у эмбрионов мужского пола клетки Лейдига, а у эмбрионов женского пола тека-ткань.

Дифференцировка яичка начинается несколько раньше, чем яичника, так как высокая гормональная активность фетального яичка необходима для дальнейшего формирования полового тракта мужского плода. Яичники в период внутриутробной жизни в гормональном отношении малоактивны. Таким образом, дифференцировка гонад обусловлена генами, находящимися в половых хромосомах .

Следующим этапом полового формирования становится дифференцировка внутренних и наружных гениталий. На ранних стадиях эмбриогенеза половая система имеет бисексуальные закладки внутренних и наружных половых органов. Внутренние половые органы дифференцируются на 10-12-й неделе внутриутробного периода. Основой их развития являются индифферентные мезонефральные (вольфовы) и парамезонефральные (мюллеровы) протоки.

При развитии плода женского пола мезонефральные протоки регрессируют, а парамезонефральные дифференцируются в матку, яйцеводы, свод влагалища (рис. 2). Этому способствует автономная тенденция любого плода к феминизации (развитию по женскому, "нейтральному" типу). Маточные трубы формируются в виде парных образований из не слившихся в верхней трети мюллеровых тяжей, в то время как матка и влагалище образуются в результате срастания мюллеровых протоков. Слияние мюллеровых ходов начинается с каудального конца к 9-й неделе эмбриогенеза. Завершение формирования матки как органа происходит к 11-й неделе. Матка разделяется на тело и шейку в конце 4-го месяца внутриутробного развития [Федорова Н. Н., 1966].

При развитии плода мужского пола парамезонефральные протоки регрессируют, а мезонефральные дифференцируются в придатки яичка, семенные пузырьки, семяпровод. Формирование половых путей по мужскому типу возможно только при наличии полноценного, активного эмбрионального яичка. Парамезонефральные (мюллеровы) протоки у эмбрионов мужского пола регрессируют под влиянием фактора, синтезируемого фатальными яичками и названного "мюллерподавляющей субстанцией", "антимюллеровым фактором". Этот фактор отличен от тестостерона и является термолабильным макромолекулярным продуктом сертолиевых клеток, выстилающих стенки семенных канальцев. Фактор регрессии мюллерова канала имеет белковую природу, видовонеспецифичен и относится к гликопротеинам . Активность антимюллерова фактора сохраняется в яичках в течение всей внутриутробной жизни и даже после рождения. При исследовании ингибирующего действия ткани яичек человека на развитие парамезонефральных протоков эмбриона самки крысы активность ткани яичек была наиболее высокой у детей до 5 мес, далее постепенно снижалась. После 2 лет активность антимюллерова фактора не выявлялась. Однако парамезонефральные протоки очень недолго чувствительны к фактору регрессии и уже в постнатальном периоде эта чувствительность исчезает. Мезонефральные (вольфовы) протоки персистируют и дифференцируются в придатки яичка, семенные пузырьки, семяпровод только при достаточном количестве андрогенов, продуцируемых фетальными яичками. Дифференцировке парамезонефральных (мюллеровых) протекков тестостерон не препятствует.

Наружные половые органы формируются с 12-й по 20-ю неделю внутриутробного периода. Основой развития наружных половых органов плодов обоего пола являются половой бугорок, лабиоскротальные валики и урогенитальный синус (рис. 3). У плода женского пола дифференцировка наружных гениталий происходит независимо от состояния гонад. В этом периода формируются влагалище (его каудальные 2 / 3), клитор, большие и малые половые губы, преддверие влагалища с раздельными наружным отверстием мочеиспускательного канала и входом во влагалище.

Формирование наружных гениталий плода мужского пола происходит нормально только при достаточно высокой функциональной активности эмбриональных яичек. Андрогены необходимы для дифференцировки эмбриональных закладок по мужскому типу: урогенитального синуса - в предстательную железу и мочеиспускательный канал, урогенитального бугорка- в половой член, кавернозные тела, половых валиков-в мошонку, мезонефрального протока - в придаток яичка, семяпровод, семенной пузырек. Маскулинизация наружных гениталий у мужского плода заключается также в атрофии влагалищного отростка урогенитального синуса, срастании мошоночного шва, увеличении кавернозных тел полового члена и формировании мочеиспускательного канала по мужскому типу. Нисхождение яичек из брюшной полости начинается с 3-го месяца эмбриональной жизни, а к 8-9 мес яички опускаются в мошонку. Их опускание обусловлено как механическими факторами (внутрибрюшное давление, атрофия и укорочение пахового тяжа, неравномерный рост структур, участвующих в этом процессе), так и гормональными (влияние плацентарных гонадотропинов, андрогенов фетальных яичек, гонадотропных гормонов гипофиза плода) [Бодемер Ч., 1971; Эскин И. А., 1975]. Нисхождение яичек совпадает с их максимальной андрогенной активностью.

Репродуктивная медицина не появилась бы, не будь у человека полового диморфизма. Он проявляется спустя несколько недель после зачатия, а на ранних стадиях развития фенотип у эмбрионов обоего пола одинаковый. Половая дифференцировка у человека представляет собой цепь событий, определяемую сочетанием половых хромосом, образовавшимся в результате оплодотворения. Нарушение любого из звеньев этой цепи чревато пороками развития половых органов. Патогенез этих пороков можно понять, только зная, как развивается половая система.

У млекопитающих генетический пол в норме определяется тем, какую половую хромосому несет оплодотворивший яйцеклетку сперматозоид. Этот хорошо известный факт был установлен в начале прошлого столетия, когда стало ясно, что половую принадлежность определяет кариотип. Наличие в нем Y-хромосомы приводит к развитию мужского фенотипа, а ее отсутствие - женского. Было сделано предположение, что на Y-хромосоме расположен специфический ген, продукт которого обусловливает развитие плода по мужскому типу. Таким образом, наличие Y-хромосомы приводит к дифференцировке индифферентной половой железы в яичко, а не в яичник.

Роль Y-хромосомы в определении пола видна на классическом примере синдромов Клайнфельтера и Тернера. Синдром Клайнфельтера возникает при кариотипе 47,XXY; наличие двух Х-хромосом не препятствует формированию мужского фенотипа. Больные с синдромом Тернера имеют кариотип 45,X и женский фенотип. Известно также о существовании женщин с кариотипом 46,XY и мужчин с кариотипом 46,XX. Причиной подобного несоответствия генетического и фенотипического пола служит утрата или добавление участка Y-хромосомы, ответственного за определение пола. Полагают, что добавление этого участка происходит в результате кроссинговера во время мейоза, а утрата может быть следствием мутации.

При картировании участка Y-хромосомы, ответственного за определение пола, был выделен и клонирован ген SRY. Этот ген найден у мужчин с кариотипом как 46,XY, так и риотипом 46,XY, имеющих женский фенотип, обнаружены мутации этого гена. В опытах на мышах показано, что наличие гена SRY - достаточное условие для проявления мужского фенотипа. После встраивания в геном XX гена sry (аналога человеческого гена SRY) мышата развивались как самцы, несмотря на отсутствие всех остальных генов Y-хромосомы. Ген SRY кодирует фактор транскрипции, регулирующий работу генов, ответственных за развитие яичек. Однако для того, чтобы в яичке происходил сперматогенез, необходимы и другие гены, расположенные на Y-хромосоме, поэтому такие трансгенные мыши бесплодны.

Развитие половых желез

Половые железы человека развиваются из индифферентной гонады, которая в процессе дифференцировки может стать или яичником, или яичком. Это уникальное явление в эмбриологии человека - как правило, нормальное развитие зачатка органа строго детерминировано и может идти только в одном направлении. Выбор пути, по которому пойдет развитие половой железы, определяется продуктом гена SRY. Развитие других половых органов, описанное ниже, напрямую не зависит от кариотипа, а определяется наличием мужских или женских половых желез. Половая железа развивается из полового тяжа, расположенного вблизи от первичной почки, которая в свою очередь участвует в формировании половых органов. Половой тяж появляется в мезодерме на 4-й неделе, а к 5- 6-й неделе в него начинают мигрировать половые клетки. К. 7-й неделе половой тяж начинает дифференцироваться в яичко или яичник: из его целомического эпителия вглубь мезенхимной стромы врастают половые шнуры, в которых располагаются половые клетки. Если половые клетки не развиваются и не проникают в половой тяж, то половая железа не образуется.

В эмбриогенезе половой диморфизм впервые проявляется на стадии образования половых шнуров. У эмбриона мужского пола половые шнуры продолжают пролиферировать, а у эмбриона женского пола они подвергаются дегенерации.

При развитии эмбриона женского пола первичные половые шнуры дегенерируют, и на их месте из мезотелия полового валика формируются вторичные (кортикальные) половые шнуры. Эти шнуры неглубоко врастают в мезенхиму яичника, оставаясь в корковом веществе, где располагаются женские половые клетки. В процессе эмбриогенеза вторичные половые шнуры не образуют разветвленную сеть, а разделяются на островки, окружающие половые клетки. В дальнейшем из них образуются фолликулы, причем эпителиальные клетки шнуров превращаются в гранулезные клетки, а клетки мезенхимы - в текоциты.

Изначально половые клетки образуются вне половых желез и затем мигрируют к месту их развития, давая начало либо яйцеклеткам, либо сперматозоидам. Это обеспечивает изоляцию половых клеток от стимулирующих сигналов и предотвращает их преждевременную дифференцировку. По мере того как в половом валике из мезодермы, выстилающей брюшную полость, формируется индифферентная гонада. В гонаде они проникают в медиальную часть половых валиков, где, взаимодействуя с другими клетками, формируют половые железы. Механизмы, контролирующие миграцию и пролиферацию половых клеток, до конца не изучены. В экспериментах на мышах показано, что в этом процессе определенную роль играют белок Kit и его рецепторы. Показано, что этот белок экспрессируется в мигрирующих половых клетках, в то время как его лиганд, или фактор стволовых клеток, экспрессируется вдоль всего пути миграции половых клеток. Мутация любого из генов, ответственных за выработку этих белков, может привести к уменьшению числа половых клеток, попадающих в половой тяж, что указывает на необходимость в сигналах, натравляющих половые клетки к месту назначения.

Развитие внутренних половых органов

Внутренние половые органы развиваются из половых протоков. Парные вольфовы, или мезонефрические, протоки представляют собой протоки первичной почки, которая существует только в эмбриональном периоде. Они открываются в клоаку. Латерально от их краниальных отделов из впячиваний целомического эпителия закладываются мюллеровы, или парамезонефрические, протоки, которые сливаются по средней линии и также открываются в клоаку. Некоторые специалисты полагают, что мюллеровы протоки являются производными вольфовых. Вольфов проток направляет развитие мюллерова протока.

Для формирования мужских внутренних половых органов необходимы тестостерон, секретируемый клетками Лейдига, и антимюллеров гормон, секретируемый клетками Сертоли. В отсутствие тестостерона происходит дегенерация вольфовых протоков, а в отсутствие антимюллерова гормона эти протоки персистируют.

В реализации эффектов тестостерона важную роль играют андрогеновые рецепторы. Это хорошо видно у больных с полной резистентностью к андрогенам (тестикулярной феминизацией). Такие больные имеют кариотип 46,XY и, следовательно, ген SRY, а значит, яички у них нормально развиты и вырабатывают тестостерон.

В противоположность вольфовым протокам, для развития мюллеровых протоков специальные стимулы не нужны. Однако у эмбриона мужского пола эти протоки дегенерируют и рассасываются. Как уже упоминалось, для этого необходим антимюллеров гормон. Он вырабатывается клетками Сертоли и представляет собой гликопротеид, состоящий из 560 аминокислот, принадлежащий к семейству трансформирующих факторов роста.

Если половая железа отсутствует (т. е. ни тестостерон, ни антимюллеров гормон не вырабатываются), то внутренние половые органы развиваются по женскому типу. У больных с тестикулярной феминизацией имеются яички, которые вырабатывают антимюллеров гормон, поэтому мюллеровы протоки дегенерируют. Таким образом, с одной стороны, тестостерон не стимулирует дифференцировку вольфовых протоков, а с другой стороны, мюллеровы протоки также не дифференцируются, поскольку этому препятствует антимюллеров гормон.

Высоким уровнем анти мюллерова гормона ранее пытались объяснить агенезию производных мюллеровых протоков у больных синдромом Майера-Рокитанского-Кюстера. Но молекулярные исследования не подтвердили наличия каких-либо делеций или полиморфизма гена MIS, также как не было продемонстрировано повышенной секреции либо экспрессии антимюллерова гормона у взрослых больных.

Для развития матки необходима секреция эстрогенов, воздействующих на эстрогеновые рецепторы. У мышей с поврежденным эстрогеновым α-рецептором имеются лишь рудиментарные половые органы, хотя можно четко различить маточные трубы, матку, шейку матки и влагалище. Недавно были описаны гены, ответственные за морфофункциональную специализацию сегментов мюллеровых протоков.

Гены, определяющие направление развития, довольно консервативны в ходе эволюции. Все многоклеточные животные обладают примерно одинаковым набором генов. Гены, содержащие гомеобокс (гены НОХ), определяют дифференцировку и специализацию осевых структур зародыша у всех высших многоклеточных животных. Мюллеровы и вольфовы протоки как раз и представляют собой такие недифференцированные оси. Гены НОХ обеспечивают дифференцированную сегментацию зародыша и развитие осевых структур.

Основа открытия генов НОХ была заложена более 100 лет назад, когда Уильям Бэтсон описал у плодовой мушки случай превращения одного органа в другой. Это явление получило название гомеозис. Около 20 лет назад была найдена генетическая основа гомеозиса - мутации, в особых генах, содержащих гомеобокс (генах НОХ). Мутации в этих генах часто приводили к замене одного органа на другой; в результате появилась концепция, что они служат основными регуляторами дифференцировки тканей по всем осям тела, включая ЦНС, позвоночник, конечности и половые органы. У человека имеется 39 генов НОХ, организованных в 4 параллельных кластера: НОХА, НОХВ, НОХС и HOXD. Каждый кластер проявляет пространственную колинеарность; гены расположены на хромосоме в том же порядке, в каком они экспрессируются вдоль осей тела (от краниального отдела к каудальному).

Гены НОХ кодируют факторы транскрипции. Они контролируют экспрессию генов, точно определяя дифференцировку сегментов тела. Порядок, в котором гены НОХ экспрессируются вдоль осей тела, определяет правильное развитие соответствующих органов и структур. Гены НОХА9-НОХА13 экспрессируются в строго ограниченных зонах вдоль осей развивающихся вольфовых и мюллеровых протоков. Ген НОХА9 экспрессируется на участке мюллерова протока, дающем начало маточной трубе, ген НОХА 10 - в развивающейся матке, НОХА И - в зачатке нижнего сегмента матки и ее шейки, а НОХА 13 - на месте будущей верхней части влагалища. Экспрессия этих генов на соответствующих участках мюллеровых протоков обеспечивает правильное формирование половых органов. Гены НОХС и HOXD также экспрессируются в мюллеровых протоках и, по-видимому, тоже вносят свой вклад в развитие их производных.

Роль генов НОХ в развитии репродуктивной системы человека можно показать на примере женщин, имеющих мутации гена НОХА 13. У некоторых из этих женщин наблюдается так называемый кисте-стопо-маточный синдром. Для него характерно нарушение слияния мюллеровых протоков, приводящее к развитию раздвоенной или двурогой матки (см. ниже).

Прием нестероидного эстрогена диэтилстильбэстрола во время беременности приводит к порокам развития половых органов у плода. По-видимому, эти пороки обусловлены нарушением экспрессии генов НОХ и других генов, контролирующих развитие. Так, показано, что этот препарат влияет на экспрессию генов НОХА в мюллеровых протоках. Под воздействием диэтилстильбэстрола в матке усиливается экспрессия гена НОХА9, а экспрессия генов НОХАЮ и НОХА11, наоборот, уменьшается. В результате матка может приобретать черты тех структур, развитие которых в норме контролируется геном НОХА9, т. е. маточных труб.

Приблизительно на 9-й неделе беременности, после слияния мюллеровых протоков и образования рогов матки, каудальный отдел мюллерова протока соприкасается с мочеполовым синусом. Это стимулирует пролиферацию энтодермы с образованием мюллеровых бугорков, из которых формируются пазушно-влагалищные луковицы. Дальнейшая пролиферация энтодермы приводит к формированию влагалищной пластинки. К 18-й неделе беременности в пазушно-влагалищной луковице формируется полость, соединяющая мочеполовой синус с нижней частью мюллерова протока. Своды влагалища и его верхняя треть, по-видимому, развиваются из мюллеровых протоков, а нижние две трети - из пазушно-влагалищных луковиц. Девственная плева состоит из остатков ткани, отделяющей мочеполовой синус от полости влагалища. Она состоит из клеток, берущих начало от клеток влагалища и мочеполового синуса.

Развитие наружных половых органов

На 4-й неделе клетки мезенхимы мигрируют в область клоаки и образуют парные складки. В месте схождения этих складок образуется половой бугорок, из которого развивается или клитор, или половой член.

У новорожденных мальчиков с дефицитом 5а-редуктазы вырабатывается как тестостерон, так и антимюллеров гормон.

ПОЛОВАЯ СИСТЕМА

Функции: гормональная, репродуктивная.

Развитие половой системы.

{Идет одновременно с развитием мочевыделительной системы. На основе первичной почки (существует 40 часов) начинает формироваться половая гонада. По ее краю образуется утолщение в виде складки целомического эпителия, из которого образуется половой валик. Из эпителия этого валика образуются эпителиальные тяжи. Половые клетки (гаметобласты) локализуются вне этого зачатка. У большинства млекопитающих и человека гаметобласты образуются в стенке желточного мешка (в стенке брыжейки кишки). Позднее эти клетки начинают мигрировать в эпителиальные тяжи половых валиков. Эту миграцию легко проследить, так как гаметобласты более богаты фосфатазой и имеют более крупные размеры по сравнению с другими клетками. Существует 2 пути миграции гаметобластов-по мезенхиме и через кровеносные сосуды. Миграция по сосудам приводит к тому, что гаметобласты заносятся в другие участки и могут образовываться опухоли.

При дальнейшем развитии между мочевыми канальцами и половым валиком прорастает соединительная ткань, которая ведет к редукции первичной почки. На их территории прорастают эпителиальные тяжи из половых валиков, в составе которых имеются первичные половые клетки-гоноциты. Имеющийся мезонефральный проток впадает в первичную кишку и под действием специальных гормонов он подвергается расщеплению на собственно мезонефральный и парамезонефральный протоки. Такое состояние называется индифферентным.

На 5-6 неделе происходит дифференцировка по мужскому типу. В зачатке вырабатываются ингибины первого уровня, которые регулируют редукцию парамезонефрального протока, а у девочек наоборот. Поэтому в будущем у плода от женского протока остается образование в проксимальной части-простатическая маточка. Из них формируются плотные образования, которые расположены в области головки придатка и иногда требуют хирургического вмешательства.

Дифференцировка по женскому типу происходит на 6-8 неделе, когда редуцируется ненужная часть мужского типа.

В первые недели беременности (4-5) необходима осторожность в применении гормональных препаратов стероидного типа.}

К 6 неделе имеются первичная почка. Мезонефральный проток и парамезонефральный проток. Это индифферентная стадия.

При развитии по мужскому типу –дифференцированная стадия-половые тяжи разрастаются к первичной почке, пролиферируют гонобласты и эпителиальные клетки. Из половых тяжей образуются извитые семенные канальцы. При этом из гонобалстов закладывается сперматогенный эпителий, который формирует сперматозоиды. А из эпителиальных клеток-поддерживающие клетки. Из тяжей закладываются прямые извитые канальцы и канальцы сети семенника. Выносящие канальцы заклкдываются из канальца первичной почки. На 8-10 неделе эмбриогенеза в яичке начинает вырабатываться тестостерон. При закладке яичка (6-7 неделя) начинает вырабатываться гормон ингибин, который вызывает отрафию парамезонефрального протока, остается лишь его нижний участок, из которого развивается мужская маточка. Из мезонефрального протока закладываются семявыводящие пути-это проток придатка, семявыносящий и семяизвергательный проток.

Для правильной дифференцировки мюллеровых протоков и урогенитального синуса у адекватно развивающегося зародыша женского пола необходима серия хорошо отрегулированных, сложно взаимосвязанных событий. Несмотря на происхождение из разных зародышевых листков, судьбы мюллеровых протоков (мезо-дермальное происхождение) и урогенитального синуса (эндодермальное происхождение) тесно переплетаются по мере их дифференцировки для образования женского репродуктивного тракта.

Мюллеровы протоки - первичный зачаток внутренних женских половых органов, в результате дифференцировки которого образуются фаллопиевы трубы, матка, шейка матки и верхние отделы влагалища. При нарушении динамических процессов дифференцировки, миграции, слияния и образования анатомических структур возможны самые разнообразные врожденные аномалии репродуктивного тракта. Анатомические мальформации имеют широкий спектр: от агенезии матки и влагалища до удвоения половых органов.

Нарушение локального развития мезодермы из соответствующих сомитов может приводить к сочетанному формированию урологических и скелетных аномалий.

Яичники , так же как и яички, развиваются из индифферентных половых желез, которые, в свою очередь, образуются из трех различных клеточных представительств: мезотелия, мезенхимы и первичных половых клеток (ППК). При отсутствии генов-модераторов Y-хромосомы или самой Y-хромосомы, индифферентные гонады дифференцируются в яичники, начиная приблизительно с 10-й нед эмбриогенеза. На 16-й нед начинают развиваться первичные фолликулы.

Развитие наружных половых органов начинается на 4-й нед с образования полового бугорка из пролиферирующей мезенхимы, который, удлиняясь, образует эмбриональный индифферентный фаллос. Урогенитальные складки, дифференцируясь, образуют малые половые губы.

К 6-й нед развития как у мужского, так и у женского уже присутствуют парные половые протоки: парамезонефральный (мюллеров) и мезонефральный (вольфов). Мы здесь используем термины-синонимы, которые употребляют по отношению к этим протокам по-разному. Так, в большинстве книг по эмбриологии применяют термин «парамезонефральный проток», в то время как клиницисты предпочитают «мюллеров».

Сначала образуются мезонефральные протоки , поэтому в течение короткого периода времени именно они осуществляют выведение содержимого первичной почки (мезонефроса, вольфова тела) в клоаку. Ключевым геном, отвечающим за развитие парамезонефральных и мезонефральных протоков, выступает РАХ2. Его мутации приводят к нарушению развития протоков и почек у обоих полов.

У плода женского пола мезонефральные протоки дегенерируют в отсутствие тестостерона, а парамезонефральные развиваются благодаря отсутствию антимюллерова гормона (АМГ). В то же время парамезонефральные протоки, образуются путем продольной инвагинации целомического эпителия вдоль наружной стенки мезонефральных протоков. Сворачиваясь, целомический эпителий вначале образует тяжи на протяжении всего вольфова протока от уровня предпочки до клоаки.

И лишь при скоплении секрета тяжи превращаются в парамезонефральные протоки . Редуцирующиеся мезонефральные протоки становятся идеальной матрицей для удлиняющихся парамезонефральных протоков. Эта первичная связь объясняет встречающиеся впоследствии сочетания аномалий парамезонефральных протоков и мальформаций мочевыводящих путей. У плода мужского пола парамезонефральные протоки не преобразуются полноценно в матку под действием АМГ, секретируемого клетками Сертоли яичек. При мутации гена, кодирующего АМГ или рецепторы к нему, у плодов мужского пола происходит формирование полноценных мюллеровых протоков и матки.

По мере формирования парамезонефральных протоков к 9-й нед можно различить три их области: краниальную, горизонтальную и каудальную. У каждой из них имеется свое направление развития. Краниальные области, сливаясь с канальцами предпочки, открываются непосредственно в первичную полость брюшины, образуя в последующем фимбрии фаллопиевых труб. Парамезонефральные протоки на этом уровне располагаются латеральнее мезонефральных.

Парные горизонтальные сегменты перемещаются латерально по отношению к мезонефральным протокам , после чего переходят вентрально и, простираясь каудомедиально, образуют остальную часть маточных труб. Каудальные области сходятся со своим контралатеральным аналогом в срединной плоскости в полости будущего таза и, сливаясь, образуют единую Y-образную структуру, известную как маточно-влагалищный канал. Он состоит из маточного и влагалищного отделов. Маточный отдел дает начало матке, влагалищный - верхней части влагалища.

На этой стадии развития матка имеет двурогую форму, но изменения в ее строении продолжаются в процессе слияния и последующего формирования просвета канала. Канализация или редукция маточной перегородки опосредуется процессом апоптоза, который регулируется геном bd-2. Считают, что слияние происходит в направлении от каудального к краниальному отделу. Однако наличие таких постнатально выявляемых аномалий развития, как удвоение шейки матки и влагалища при нормальном строении матки предполагает возможность начала слияния на уровне внутреннего перешейка матки с последующим его распространением в обоих направлениях.

К 12-й нед дно матки приобретает форму, характерную для зрелого органа. Эндометрий ведет свое происхождение из выстилки слившихся парамезонефральных (мюллеровых) протоков, а строма эндометрия и миометрий - производные прилегающей мезенхимы. Весь процесс завершается к 22-й нед развития, приводя к образованию матки с единой маточной полостью и шейкой.

Наружные гениталии плода мужского и женского пола идентичны на индифферентной стадии развития с 4-й по 7-ю нед. Характерные половые признаки начинают появляться на 9-й нед, полная дифференцировка завершается к 12-й. Мезенхима краниальных отделов клоакальной мембраны пролиферирует, образуя половой бугорок. Он удлиняется, формируя фаллос, трансформирующийся позже в клитор. Половые складки и губно-мошоночные валики развиваются по сторонам вдоль клоакальной мембраны.

К концу 6-й нед уроректальная перегородка спускается до клоакальной мембраны, разделяя ее на анальную (дорсальную) и урогенитальную (вентральную) части. Урогенитальная мембрана расположена на дне урогенитальной борозды и ограничена половыми складками. Приблизительно через неделю мембраны разрываются, образуя соответственно анальное и урогенитальное отверстия.

Половые складки кзади соединяются, сливаются и образуют уздечку малых половых губ. Их неслившиеся передние отделы становятся собственно малыми губами. Губно-мошоночные складки также сливаются в задних отделах, формируя заднюю комиссуру половых губ. При их слиянии в передних отделах формируются передняя комиссура половых губ и лобковое возвышение. Однако большая часть губно-мошоночных складок остаются неслившимися и образуют большие половые губы.

Формирование полового тракта заканчивает­ся в первой половине внутриутробной жизни плода, сле­довательно, только в этот период возможно возникнове­ние гермафродитизма.

Пол человеческого эмбриона предопределяется в мо­мент слияния сперматозоида с яйцеклеткой.

В первые недели развития пол эмбриона может быть установлен только по набору половых хромосом (генетический пол).

В наши задачи не входит подробное описание деталей эмбрионального формирования половых желез и поло­вых органов. Клиницисту важно определить ключевые моменты эмбриогенеза, помогающие пониманию проис­хождения патологических состояний, с которыми ему приходится встречаться при обследовании больного. По­этому эмбриогенез половой системы мы будем рассмат­ривать по возможности в клиническом аспекте.

Половые железы эмбриона как женского, так и муж­ского генетического пола формируются из индифферент­ной группы клеток области медиальной поверхности пер­вичной почки (Елисеев В. Г., Котовский Е. Ф., 1961; Семенова-Тяншанская А. Г., 1968; Кобозева Н. В., 1970; Лашене Я., 1969; Линкевич В. Р., 1969). Развитие интер­стициальной части гонады, несущей в дальнейшем основ­ную эндокринную функцию, происходит из клеток мезен­химы области первичной почки и образует у эмбрионов мужского пола клетки Лейдига, у эмбрионов женского пола - тека-ткань.

Таким образом, между 6-й и 10-й неделей эмбриональ­ной жизни происходит формирование половых желез и становится возможным определить пол эмбриона уже по двум показателям - генетическому и гонадному.

В эмбриональном яичнике образование фолликулов начинается с 18-20-й недели. К моменту рождения (40-я неделя) яичник содержит 50 000-80 000 первич­ных фолликулов. В течение всего эмбриогенеза яичник не проявляет признаков секреторной активности (Леви­на С. Е., 1974).

Развитие яичка начинается несколько раньше, чем развитие яичника. С 5-7-й недели формируются первич­ные половые шнуры - зачатки будущих канальцев; к 8-й неделе - клетки Лейдига. Герминативные элементы яичка не проявляют функциональной активности и в пбстнатальном периоде: просветы канальцев появляются лишь на 7-м году жизни (Тетер Е., 1968). Однако эм­бриологи указывают на определенные признаки секре­торной активности лейдиговых клеток между 9-й и 20-й неделей эмбриогенеза (Левина С. Е., 1974).

Иногда происходит нарушение нормального хода эм­бриогенеза половой железы. Причиной этого могут быть как хромосомные аномалии - структурное и численное нарушение хромосом (Эфроимсон В. П., 1964; Стивен­сон А., Дэвисон Б., 1972; 2аЬе1 И., 1969), так и различ­ные повреждающие факторы (интоксикация, инфекция, радиация и т. д.), влияющие непосредственно на тк?:ш эмбриона, ответственные за развитие гонад.

В результате нарушения хода дифференцировки гонад в период эмбриогенеза между 6-й и 10-й неделей может развиться эмбрион с полным отсутствием генеративных элементов («агенезия гонад»). В редких случаях один эмбрион может иметь как женские (фолликулы), так и мужские (канальцы) элементы гонад (гонадальная дву- полость - «истинный гермафродитизм»). Эти формы подробно описаны в главе IV.

Дифференцировка внутренних гениталий описана \Уа1гка М., 1961; Г. Бодемер (1971). До 9-10-й недели

эмбриона имеются как мюллеровы, так и вольфовы про­токи. Мюллеровы протоки являются предшественниками маточных труб, матки, верхней Уз влагалища. Из воль­фовых протоков образуются придаток яичка, семявыно- сящий проток, семенные пузырьки.

Французский эмбриолог Лоэ! А. (1947-1950), разру­шая клетки полового бугорка эмбриона кролика до на­чала половой дифференцировки гонады, создавал модель «агенезии гонад». Такой эмбрион развивался по женско­му типу. Следовательно, несмотря на наличие мужского набора хромосом в клетках эмбриона, без мужской го­нады дериваты вольфовых протоков не развиваются.

Более того, мюллеровы протоки персистируют и, возмож­но, под влиянием эстрогенов матери (Тетер Е., 1968;

Наизег О. А., 1966) или хориона в дальнейшем форми­руются в эмбриональную матку, маточные трубы, купол влагалища. Слияние мюллеровых ходов происходит с каудального конца. Начало слияния мюллеровых прото­ков Н. Н. Федоров (1966) относит к 9-й неделе эмбрио­генеза, а завершение форлшрования матки как органа - к 11-й неделе. Для развития женских внутренних гени­талий из мюллеровых протоков наличие яичников не обязательно, женский фенотип является как бы нейт­ральным, основным, его развитие не зависит от генети­ческого пола эмбриона. И только наличие активного эмбрионального тестикула способствует формированию мужского фенотипа. Это - основной биологический принцип морфогенеза половой системы человека, много­кратно доказанный экспериментально и клинически.

По-видимому, в период с 10-й по 12-ю неделю внутри­утробной жизни плода достаточно дифференцированное яичко способно выделять какую-то субстанцию, вызы­вающую атрофию мюллеровых протоков (Лш1е8 А., 1962). Химическая сущность этой субстанции пока не выяснена. Многие авторы склонны считать ее гормоноподобной (Иванова Е. И., 1972), что увязывается с началом функ­циональной активности лейдиговых клеток (9-я неделя). Против гормональной природы субстанции, вызывающей атрофию мюллеровых протоков, свидетельствуют неко­торые экспериментальные и клинические наблюдения. Так, при истинной (гонадальной) форме гермафродитиз­ма с одной стороны имеется яичко, а с другой- яичник, мюллеровы протоки атрофируются только со стороны яичка. Эмбриональная маскулинизирующая субстанция действует пролонгирований, как считают Н. Век и К. Бе1- Ьаих (1960), играя роль фактора, как бы включающего процесс: с началом активности кастрация не может по­мешать этому процессу. Этот «индуктор» не аналогичен тестостерону, выделяемому в более поздние периоды клет­ками Лейдига: искусственное введение тестостерона в пе­риод формирования внутренних гениталий не вызывает атрофии мюллеровых протоков. Клинически это под­тверждается сохранением у больных с врожденной дис­функцией коры надпочечников производных мюллеровых протоков. У больных с агенезией одного яичка, даже при нормальной функции второго, на стороне отсутствующего

яичка также развиваются рог матки и маточная труба. Механизм локального воздействия эмбрионального яич­ка на мюллеровы протоки до сих пор неясен.

Вольфовы протоки исчезают у женского плода при­мерно на 10-й неделе, т. е. в период, когда у мужского начинается маскулинизация наружных гениталий. Это позволяет предположить, что регрессия вольфовых про­токов происходит в каждом случае, когда на их разви­тие не влияют тестикулярные андрогены.

Можно представить себе, что яичко, хотя и дифферен­цировалось, но в индуктивную фазу по каким-то причи­нам проявило несостоятельность, неспособность вызвать атрофию мюллеровых протоков. В таком случае разви­вается плод с генетическим и гонадным мужским полом, но имеющий внутренние женские гениталии (маточные трубы, матка, купол влагалища). Такая форма патоло­гии в клинике существует.

Рассматривая нарушения полового развития периода формирования внутренних гениталий, нельзя не остано­виться на синдроме Майера - Рокитанского - Кюстера. Сущность его заключается в отсутствии производных мюллеровых протоков, чаще каудальной их части (апла­зия матки и влагалища у больных с генетическим и го­надным женским полом, женскими наружными генита­лиями и вторичными половыми признаками). Отдельные авторы (БспгшсиТаппечуаМ Л., 1973) считают это прояв­лением бисексуальной потенции эмбриональных гонад. Во всяком случае, это можно рассматривать как изолиро­ванное проявление действия «антимюллерова фактора», в норме вырабатываемого только яичками. По-видимому, какая-то причина позволяет тека-ткани, имеющей оди­наковое (мезенхимальное) происхождение с лейдиговы- ми клетками, проявить «антимюллерову» активность.

Следующим этапом эмбриогенеза является дифферен- цировка наружных гениталий. Происходит она на 12- 20-й неделе внутриутробной жизни. Наружные гениталии плодов обоего пола развиваются из полового бугорка (за­чаток кавернозных тел и головки клитора или пениса), лабиоскротальных валиков (большие губы или мошонка) и урогенитального синуса (2 наружная часть уретры при мужском типе или нижние /з и преддверие влагалища при женском типе развития).

Феминизация эмбриональных наружных гениталий. По-видимому, под влиянием эстрогенов в организме ма­тери, а возможно, и надпочечников плода (Гуркин Ю.А., 1967), постепенно удлиняется в каудальном направлении вырост урогенитального синуса (сопиэ уа А паНэ), разде­ляя его на уретру и нижний отдел влагалища. Вероятно, индуцирующую роль в этом процессе играет купол вла­галища, являющийся дериватом каудального отдела мюллеровых протоков. Отсутствие влагалища при синд­роме Майера-Рокитанского-Кюстера свидетельствует в пользу этого предположения. В тех случаях, когда ку­пол влагалища уже сформирован, андрогены неспособ­ны вызвать атрофию смыкающегося с ним влагалищного отростка урогенитального синуса. Под нашим наблюде­нием находятся около 350 больных с врожденной дис­функцией коры надпочечников. У них внутренние гени­талии сформированы по женскому типу. Даже при тя­желых формах заболевания, когда наружные гениталии полностью маскулинизированы, купол влагалища всегда сообщается с урогенитальным синусом. Интересно от­метить, что при «истинном» гермафродитизме с одноро­гой маткой купол влагалища резко сужен, по-видимому, он является производным лишь одного из мюллеровых протоков, из которого сформировался рог матки.

При достаточном воздействии эстрогенов (и отсутст­вии антиэстрогенного воздействия андрогенов) в период формирования наружных гениталий образуется чашеоб­разное преддверие влагалища с раздельно расположен­ными наружным отверстием мочеиспускательного кана­ла и входом во влагалище, окруженным гименальной складкой слизистой оболочки. Поскольку в течение всего эмбриогенеза яичник не проявляет признаков секретор­ной активности, феминизация эмбриональных гениталий происходит без участия овариальных эстрогенов.

При отсутствии яичников и активного андрогенного воздей­ствия наружные гениталии формируются по женскому типу независимо от генетического пола («нейтральные» гениталии).

Чувствительность тканей различных отделов наруж­ных гениталий к андрогенам и эстрогенам неодинакова. Кавернозные тела клитора и передние отделы малых губ, являющиеся аналогами кавернозных тел фаллуса и крайней плоти, обладают выраженной чувствительностью к андрогенам. Задние отделы малых губ и складки дев­ственной плевы, наоборот, при воздействии андрогенов атрофируются и развиваются только при воздействии достаточно высокого уровня эстрогенов. Это подтвер­ждается многочисленными наблюдениями: при повыше­нии уровня андрогенов в организме женщины (дисфун­кция коры надпочечников, аренобластома, андростеро- ма, вирилизирующая дисфункция яичников, введение андрогенных препаратов) гипертрофируются клитор и передние отделы малых губ; задние отделы малых губ и складки девственной плевы развиваются в пубертат­ный период при повышении эстрогенной активности яич­ников; недоразвитие этих отделов у женщин зрелого воз­раста (черты генитального инфантилизма) указывает на эстрогенную недостаточность.

Маскулинизация эмбриональных наружных гениталий. Формирование наружных гениталий и их половая диф- ференцировка у плодов мужского пола связаны с функ­циональной (андрогенной) активностью мужских гонад (Левина С. Е., 1974; Лагагек Л. Е., 1967). Признаки эн­докринной активности проявляются у них на 9 -20-й не­деле эмбриогенеза и играют ведущую роль в развитии мужского полового тракта.

Андрогены вызывают сращение лабиальных складок, образуя мошоночный шов. Их анаболическое действие обусловливает мощное развитие мышц промежности. Кавернозные тела и головка полового члена развиваются из полового бугорка под влиянием андрогенов. Сросший­ся мошоночный шов продолжается на заднюю поверх­ность члена, образуя пениальную уретру. Передние от­делы валиков малых губ формируются в складки край­ней плоти (ОгитЬасЬ М. М., 1960).

Недостаток андрогенов в организме плода в период формирования наружных гениталий может явиться при­чиной их неполной маскулинизации, выраженность ко­торой варьирует от почти женского типа строения с не­сколько гипертрофированным клитором и воронкообраз­ным преддверием влагалища до достаточно развитого полового члена, однако с различными степенями гипо- спадии уретры и длины влагалищного отростка в глу­бине урогенитального синуса.

Следовательно, все формы гермафродитизма образу­ются до 20-й недели внутриутробного развития. Патоло­гия более позднего периода, проявляющаяся избытком андрогенов в женском организме, например, андростеро- ма или аренобластома, не приведет к сращению мошо­ночного шва, преддверие влагалища сохранит женский

тип, так же как ни кастрация, ни кортикоэстрома не вы­зовут у мужчины расщепления мошонки, хотя вторичные половые признаки могут претерпеть выраженную феми­низацию.

Фактически у всех больных с элементами двуполости в строении наружных гениталий имеется неполная мас­кулинизация эмбриональных «нейтральных» наружных гениталий.

Феминизация «нейтральных» гениталий (разви­тие малых губ и гименальных складок) происходит толь­ко в пубертатном возрасте под воздействием овариаль­ных эстрогенов.

Маскулинизация «нейтральных» гениталий про­исходит между 12-й и 20-й неделей внутриутробной жиз­ни при достаточно высоком уровне андрогенов в орга­низме плода.

Вирилизация женских или «нейтральных» наруж­ных гениталий, возникающая под влиянием андрогенов (позже 20-й недели внутриутробной жизни), выражает­ся лишь увеличением клитора и передних отделов малых губ при сохранении нормально сформированного пред­дверия влагалища и женской уретры.

Предстательная железа закладывается на 13-й неделе эмбрио­генеза, в период эндокринной активности тестикулов. У больных с врожденной тестикулярной недостаточностью (дисгенезия тестику­лов, синдром неполной маскулинизации, внутриутробный анорхизм) предстательная железа, как правило, пальпаторно не определяется. Отсутствует она также у девочек с врожденной дисфункцией коры надпочечников, что заставляет думать о необходимости для ее фор­мирования функционально-активного тестикула (а не только опре­деленного уровня андрогенов).

Описание эмбриогенеза половой системы было бы не­полным, если бы мы кратко не остановились на развитии гонадотропной функции гипофиза в эмбриогенезе и ста­новлении его связей с гонадами.

Впервые в 1963 г. были опубликованы данные С. Е. Ле­виной и Е. А. Ивановой, обнаруживших лютеинизирую- щий гормон (ЛГ) в гипофизах плодов человека женско­го пола между 18-й и 23-й неделей внутриутробного раз­вития. В гипофизах плодов человека мужского пола Л Г не был обнаружен. В дальнейшем выявлены половые различия в становлении секреции Л Г (Кузнецова Л. В., 1971).

Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) обнаружен у плодов человека женского пола между 19-й и 29-й неде­лей (в течение 10 нед), у плодов человека мужского по­ла - между 24-й и 29-й неделей (в течение 5 нед) (Ле­вина С. Е., 1974). В гипоталамусе плодов обоего пола

в эти же периоды удалось обнаружить факторы, стиму­лирующие секрецию ФСГ. Автор высказывает предпо­ложение, что рост половых клеток в эмбриогенезе зависит от уровня ФСГ.

До настоящего времени функциональная связь между активностью эмбриональных гонад и гипофиза не выяс­нена. Как мы уже указывали, функциональная актив­ность эмбриональных тестикулов в период между 9-й и 20-й неделей доказана гистологически (клетки Лейдига) и клинически (андрогенная маскулинизация наружных гениталий). При наличии такой связи в этот же период Л Г в гипофизе мужского плода должен был бы повы­шаться. Однако секреция ЛГ у плода незначительная, монотонная и не дает колебаний. В то же время в яични­ках эмбрионов вообще не выявляется секреторной актив­ности, хотя секреция ЛГ гипофизов женских плодов воз­растает именно в период формирования наружных гени­талий. В доступной литературе не удалось найти гипотез, более или менее удовлетворительно объясняющих этот парадокс.

Существует мнение, что от неонатального до пубертат­ного периода половая система пребывает в относитель­ном покое, увеличение гонад в основном количественное. Однако О. В. Волкова с соавт. (1976) считают, что вы­деление «нейтрального» периода детства (периода покоя) условно, ибо у детей всех возрастов обнаруживаются признаки гормональных влияний.

Установлено, что гипоталамус обладает двумя вида­ми регуляции ЛГ: тоническим, локализованным в обла­сти аркуатных ядер, и циклическим, контролируемым су- прахиазматическим ядром (Алешин Б. В., 1971; Баби­чев В. Н., 1971- 1973). Первый вид регуляции не обна­руживает половых различий, второй - существует только у женских и бесполых плодов. Согласно данным ряда исследователей, циклический вид регуляции гонадотро­пинов необратимо подавляется введением андрогенов во внутриутробном периоде (Никитина М. М., Кузнецо­ва Л. В., 1973), т. е. андрогены вызывают формирование гипоталамической секреции гонадотропинов по базально­му (мужскому) типу. То, что гипоталамус, по-видимому, обладает филогенетически обусловленной циклической половой активностью, подтверждается нашими клиниче­скими наблюдениями: больным постпубертатного возра­ста с агенезией гонад и генетическим мужским полом (46ХУ) вводили препарат кристаллического эстрогена («гинэстрил» - 1?ои88е1), обладающий пролонгирован­ным до 6-7 мес эстрогенным действием и создающий монотонный уровень насыщенности в течение этого пе­риода. На этом фоне у больных появлялись циклические менструальноподобные выделения. Это можно объяс­нить лишь наличием циклической половой регуляции на уровне гипоталамуса, вызывающей циклические измене­ния чувствительности тканей-мишеней, в частности эндо­метрия, к эстрогенам под влиянием изменения уровня гонадотропинов.